Неоцитотект

Бесцветная или светло-желтая, прозрачная слабо опалесцирующая жидкость.

НеоЦитотект является препаратом немедленно и полностью биодоступным в кровотоке реципиента после внутривенного введения. Распределение между плазмой и внесосудистой жидкостью происходит достаточно быстро; через 3-5 дней достигается равновесие между внутрисосудистым и внесосудистым пространством. Период полувыведения НеоЦитотекта составляет 25 дней. Это значение периода полувыведения может варьироваться от пациента к пациенту и зависит также от клинического состояния.

IgG и комплексы IgG утилизируются клетками ретикулоэндотелиальной системы.

Данные доклинической безопасности

Иммуноглобулины являются нормальными составляющими человеческого организма. Испытания токсичности при многократном введении и исследования эмбриофетальной токсичности не целесообразны из-за индукции и интерференции антител.

Поскольку опыт клинического применения не дает никаких указаний на канцерогенное и мутагенное действие иммуноглобулинов, экспериментальные исследования, в частности на гетерологичных видах, не считаются необходимыми.

НеоЦитотект является препаратом иммуноглобулина, который изготовлен из плазмы доноров с высоким титром антител против цитомегаловируса (ЦМВ). НеоЦитотект имеет установленный и высокий титр антител против ЦМВ с высокой авидностью. НеоЦитотект также содержит IgG антитела против других патогенов, представленных у большого количества здоровых людей, являвшихся донорами для формирования пулов плазмы, из которых был получен лекарственный препарат. Распределение подклассов иммуноглобулина G (IgG) в препарате НеоЦитотект соответствует распределению в плазме здоровых доноров.

Механизм действия

НеоЦитотект представляет собой ЦМВ-специфический препарат поликлонального иммуноглобулина, который связывается с поверхностными антигенами ЦМВ, тем самым препятствуя проникновению ЦМВ в клетки-хозяева и презентируя частицы ЦМВ для осуществления фагоцитоза. Антитела препарата НеоЦитотект также модулируют иммунные клетки (дендритные клетки, моноциты, В- и Т-клетки) и взаимодействуют с ними, создавая положительный иммунологический баланс в дополнение к виростатическому ингибированию репликации ЦМВ.

Фармакодинамические эффекты

Основным механизмом действия препарата НеоЦитотект является связывание циркулирующего вируса. Эти ЦМВ-специфические антитела блокируют инфицирование различными типами клеток, включая все генотипы ЦМВ, и штаммами вирусов, которые устойчивы к виростатикам. Кроме того, НеоЦитотект может активировать ЦМВ- реактивные иммунные клетки для формирования длительных ЦМВ-специфических иммунных ответов. Он также обладает дополнительными иммуномодулирующими свойствами, не зависящими от ЦМВ, которые связаны со снижением степени отторжения органа.

Клиническая эффективность и безопасность

Клиническая эффективность иммуноглобулина человека антицитомегаловирусного была изучена в различных условиях, в том числе у пациентов, которым были трансплантированы солидные органы и стволовые клетки. При трансплантации почки иммуноглобулин человека антицитомегаловирусный снижал частоту ЦМВ инфекции с 41,7% (контрольная группа) до 21,1% (группа НеоЦитотекта). Другие примеры включают трансплантацию легких, где частота ЦМВ болезни была снижена с 43,3% (контрольная группа) до 13,2% (группа НеоЦитотекта), и трансплантацию костного мозга, где частота интерстициального пневмонита была снижена с 26,1% до 3,8%.

Трансплантация почки

В проспективном рандомизированном контролируемом исследовании изучалась эффективность гипериммуноглобулиновой профилактики ЦМВ инфекции у пациентов после трансплантации почки. В исследование были включены 74 пациента, которым впервые была трансплантирована трупная почка. Средний период наблюдения составил 45 месяцев. Пациенты получали иммуносупрессивную терапию по схеме, состоящей из метилпреднизолона и циклоспорина А. В группе лечения 38 пациентов получали дозу препарата НеоЦитотект 2 мл/кг внутривенно непосредственно перед трансплантацией, а затем на 1,2, 4, 18, 32, 46, 60, 74 и 88 дни после трансплантации. Контрольная группа состояла из 36 пациентов, которые не получали НеоЦитотект. В группе лечения всего 8/38 пациентов (21,1%) имели ЦМВ инфекцию, и 5/38 пациентов (13,2%) имели ЦМВ болезнь, тогда как в контрольной группе всего 15/36 пациентов (41,7%) имели ЦМВ инфекцию и 6/36 пациенты (16,7%) имели ЦМВ болезнь.

Дети

В ретроспективном исследовании изучалась эффективность и безопасность профилактики комбинацией ацикловира и НеоЦитотекта и ранней терапии ганцикловиром у пациентов детского возраста с высоким риском ЦМВ инфекции при трансплантации почки (79 пациентов со средним возрастом 14,1 ± 4,9 лет, диапазон 2,5-20). Минимальный период наблюдения составил 12 месяцев. Иммуносупрессивная терапия включала циклоспорин А и стероиды с добавлением азатиоприна у 4 пациентов, которым была трансплантирована почка от живого донора. При эпизодах острого отторжения применяли внутривенную пульс-терапию метилпреднизолоном. 39 R- пациентов получали 150 мг/кг НеоЦитотекта в первый день после операции, 100 мг/кг на 15 и 30 дни и 50 мг/кг на 45, 60 и 120 дни после трансплантации и ацикловир перорально. 40 R+ пациентов получали только ацикловир перорально в той же дозе, что и R- пациенты. При наличии ЦМВ инфекции внутривенно вводили ганцикловир в дозе 10 мг/кг массы тела в течение, по меньшей мере, 2 недель или до получения отрицательных результатов по антигенемии. В R- группе, получавшей лечение препаратом НеоЦитотект, из 33 ЦМВ-серонегативных реципиентов (R-), которые получили трансплантат от ЦМВ-серопозитивного донора (D+), 18 (54,5 %) перенесли ЦМВ инфекцию, и у 6 ЦМВ-серонегативных реципиентов (R-), которые получили трансплантат от ЦМВ-негативного донора, инфекция не наблюдалась. В R+ группе, получавшей только ацикловир, из 28 ЦМВ R+ реципиентов, которые получили трансплантат от ЦМВ D+ донора, 11 (39,3 %) перенесли ЦМВ инфекцию, и из 12 R+ реципиентов, которые получили трансплантат от ЦМВ D- донора, 1 реципиент перенес ЦМВ инфекцию (8,3%).

Трансплантат сердца

В открытом сравнительном ретроспективном исследовании изучалась профилактика комбинацией НеоЦитотекта и ганцикловира в сравнении с НеоЦитотектом в монорежиме у 207 взрослых реципиентов трансплантата сердца высокого риска (средний возраст 52,2 года), которым был пересажен аллотрансплантат от серопозитивных доноров (D+/R-). Все пациенты получали поликлональный кроличий антитимоцитарный иммуноглобулин в качестве индукционной терапии. Циклоспорин А, азатиоприн и преднизон использовались в качестве поддерживающей иммуносупрессивной терапии. При эпизодах острого отторжения аллотрансплантата применяли ежедневное болюсное введение преднизона в течение 3 дней подряд. В группе А 96 пациентов получали НеоЦитотект в монорежиме, а в группе BIII пациентов получали НеоЦитотект с ганцикловиром. 100 мг/кг НеоЦитотекта вводили внутривенно перед трансплантацией и на 1, 7, 14, 21 и 28 дни после операции. Пациенты с ЦМВ болезнью получали ганцикловир в течение 21 дня в сочетании с сокращением иммуносупрессивной терапии. Дополнительно вводили НеоЦитотект с недельными интервалами. В группе А 53,1% имели ЦМВ инфекцию, и 32,3% (31/96 пациентов) имели ЦМВ болезнь. В группе В 65,8% имели ЦМВ инфекцию, и 11,7% (13/111 пациентов) имели ЦМВ болезнь. Четыре случая смерти, связанные с ЦМВ, были зафиксированы в группе А; 3 пациента умерли от тяжелого ЦМВ сепсиса, и 1 пациент умер от ЦМВ энцефалита. Случаев смерти, связанных с ЦМВ, в группе В зафиксировано не было, что отражает статистически значимое преимущество профилактики комбинацией НеоЦитотекта и ганцикловира по сравнению с НеоЦитотектом в монорежиме (р = 0,0326). В открытом одноцентровом исследовании изучалась пассивная иммунизация против ЦМВ у взрослых реципиентов аллотрансплантата (146 пациентов, перенесших трансплантацию сердца в период с 1984 по 1991 год с медианным возрастом 47 лет). Период наблюдения составил от 13 до 73 месяцев (медиана 43 месяца). Поддерживающая иммуносупрессия состояла из циклоспорина А и преднизона. У 11 пациентов к этой схеме был добавлен азатиоприн вследствие периодически повторяющегося отторжения в течение первого года. В группе лечения 65 ЦМВ (R-) пациентов получали 150 мг/кг НеоЦитотекта во время операции и 100 мг/кг НеоЦитотекта на 2, 7, 14, 28, 42, 56 и 72 дни после трансплантации, тогда как контрольная группа состояла из 81 ЦМВ (R+) пациента, которые не получали профилактику ЦМВ. В группе лечения 21/65 (R-) пациентов (32,3%) имели ЦМВ инфекцию, и 11/65 (R-) пациентов (16,9%) имели ЦМВ болезнь. В контрольной группе 40/81 (R+) пациентов (49,4%) имели ЦМВ инфекцию, и 10/81 (R+) пациентов (12,3%) имели ЦМВ болезнь.

Трансплантация легких

В ретроспективном одноцентровом исследовании изучалось применение иммуноглобулина человека антицитомегаловирусного для профилактики и лечения ЦМВ инфекции (было проанализировано 156 взрослых пациентов, перенесших трансплантацию легких между 2007 и 2011 годами со средним возрастом 52 года (диапазон 17-67 лет)). Медианная продолжительность наблюдения составила 19,2 месяца. Все пациенты получали индукцию базиликсимабом и тройную иммуносупрессию (такролимус, микофенолат мофетил, метилпреднизолон, затем преднизолон). Внутривенное применение ганцикловира было начато у всех пациентов группы риска (D+/R- или R+) в течение первой недели после трансплантации. В группе лечения 23 D+/R- пациента получали 2 мл/кг НеоЦитотекта на 1, 4, 8, 15 и 30 дни после трансплантации, затем ежемесячно в течение следующего года и валганцикловир в течение 6 месяцев. В контрольной группе 133 R+ пациента получали валганцикловир в течение 3 месяцев. В группе лечения 14/23 (D+/R-) пациентов (61%) имели ЦМВ инфекцию, и 4/23 (D+/R-) пациентов (17,4%) имели ЦМВ болезнь, тогда как в контрольной группе 46/133 (R+) пациентов (35%) имели ЦМВ инфекцию и 6/133 (R+) пациентов (4%) имели ЦМВ болезнь. Смертность составила 4/23 (D+/R-) пациентов (17,4%) в группе лечения и 40/133 (R+) пациентов (30%) в контрольной группе.

В сравнительном ретроспективном исследовании изучалась комбинированная профилактика ЦМВ после трансплантации легких у 68 взрослых пациентов с пересаженными легкими (средний возраст 55,8 года в группе лечения и 49,2 года в контрольной группе) с аллотрансплантатом ЦМВ-серопозитивного донора. Медианный период наблюдения составил 16,5 месяцев в контрольной группе (от 5,3 до 69,5 месяцев) и 23,8 месяца в основной группе (от 11,9 до 35 месяцев). В контрольной группе 30 пациентов (перенесших трансплантацию с 1994 по 2000 год) получали только ганцикловир в течение первых 3 месяцев после операции, в группе лечения 38 пациентов (перенесших трансплантацию с 2000 по 2004 год) получали дополнительное лечение - 1 мл/кг препарата НеоЦитотекта в количестве 7 доз в течение первого месяца после трансплантации.

Трансплантация костного мозга (ТКМ)

В рандомизированном сравнительном исследовании было изучено применение внутривенного гипериммуноглобулина для профилактики ЦМВ инфекции у 49 взрослых пациентов с лейкемией, которым была проведена аллогенная ТКМ от HLA совместимых сибсов (средний возраст 22 года (группа НеоЦитотекта) и 22,5 года (контрольная группа)).

Продолжительность наблюдения составила 110 дней. Все пациенты были подвергнуты кондиционированию циклофосфамидом и тотальному облучению тела. В группе лечения 26 пациентов получали 1 мл/кг НеоЦитотекта, в контрольной группе 23 пациента получали 2 мл/кг нормального иммуноглобулина на 7-й день и на 13, 33, 73 и 93-й дни после ТКМ. В течение первых ПО дней после ТКМ у 1/26 пациентов (4%) развился интерстициальный пневмонит, связанный с ЦМВ, в группе лечения и в контрольной группе у 6/23 пациентов (26%). У двух пациентов в группе, получавшей НеоЦитотект, развился интерстициальный пневмонит, связанный с ЦМВ, после прекращения лечения (дни 143 и 153).

Открытое, несравнительное исследовании выявило снижение частоты ЦМВ инфекции путем профилактики с применением гипериммуноглобулина против ЦМВ и перорального ацикловира у 93 взрослых реципиентов, перенесших ТКМ (медианный возраст 22 года, диапазон от 1 до 49 лет). Острая реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) отмечалась у 43 (48,3%) (степень <II), 18 (20,2%) (степень II) и 28 (34,3%) (степень III-IV) пациентов. Тотальное облучение тела применяли в режиме фракционирования в дни от - 3 до -1. 100 мг/кг НеоЦитотекта применяли дважды до ТКМ и затем каждую третью неделю до 100 дня после ТКМ. У 11/93 пациентов (11,8%) были обнаружены признаки ЦМВ инфекции, из них у 6 пациентов развилась ЦМВ инфекция в то время, когда они получали профилактику гипериммуноглобулином против ЦМВ, и у 5 пациентов отмечена реактивация вируса после прекращения применения НеоЦитотекта. Среди пациентов с тяжелой РТПХ у 10/38 пациентов (26,2%) развилась ЦМВ инфекция, в сравнении с только 1/55 пациентов (1,8%), у которых была легкая РТПХ.

Результаты мета-анализов

Мета-анализы литературных данных клинической эффективности были проведены, чтобы проанализировать все опубликованные данные по применению препарата НеоЦитотект по одобренному показанию для профилактики, независимо от дизайна исследования. В качестве основного критерия оценки была определена частота ЦМВ инфекции. Один мета­анализ охватывает все исследования независимо от типа трансплантации, а другой - только трансплантации солидных органов (трансплантация костного мозга/лейкоз не включены)

В обоих анализах значительное снижение частоты ЦМВ инфекции наблюдалось у пациентов, получавших НеоЦитотект. При включение всех показаний, частота ЦМВ инфекции была снижена с 44,9% пациентов в контрольной группе до 37,1% пациентов в группе НеоЦитотекта (р = 0,001). Если рассматривать только трансплантацию почек, сердца и легких, произошло снижение с 46,9% до 40,2% от всех пациентов (р = 0,009).

Профилактика цитомегаловирусной инфекции у пациентов с подавленной медикаментами иммунной системой, в частности после трансплантации органов. Предотвращение манифестации заболевания после инфицирования ЦМВ.

Терапия цитомегаловирусной инфекции у пациентов с ослабленным иммунитетом, например, недоношенных детей, новорожденных, а также у пациентов с подавленным медикаментами иммунитетом или иммунодефицитом, вызванным другими причинами (например, СПИДом).

Возрастные ограничения отсутствуют.

Повышенная чувствительность к действующему веществу (иммуноглобулин человека антицитомегаловирусный) или к любому из вспомогательных веществ.

Пациенты с селективным дефицитом IgA, вырабатывающие антитела к IgA, так как введение препарата, содержащего IgA, может привести к анафилаксии.

С осторожностью:

Зачастую возможных осложнений можно избежать, удостоверившись, что пациенты:

• не проявляют чувствительность к иммуноглобулину человека при предварительном медленном введении препарата (0,08 мл/кг массы тела/час);
• во время всего периода инфузии тщательно мониторируются на предмет возникновения любых симптомов. В частности, следует наблюдать в стационарном лечебном учреждении в течение первой инфузии и 1 час после ее окончания пациентов, никогда ранее не получавших терапию препаратами иммуноглобулина человека, переведенных с лечения другим препаратом иммуноглобулина человека для внутривенного введения, или при длительном интервале с момента предыдущей инфузии, с целью выявления возможного появления симптомов побочного действия. Все остальные пациенты должны находиться под наблюдением, по крайней мере, в течение 20 минут после окончания введения препарата.

Для всех пациентов внутривенное введение иммуноглобулина человека требует:

• достаточного потребления жидкости до начала инфузии иммуноглобулина человека для внутривенного введения;
• контроля объема выделяемой мочи;
• контроля содержания креатинина в сыворотке крови;
• исключения одновременного приема петлевых диуретиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»),

В случае появления нежелательной реакции необходимо либо уменьшить скорость введения, либо прекратить введение препарата. Требуемое лечение зависит от характера и степени тяжести нежелательной реакции.

Нежелательные реакции, вызываемые иммуноглобулином человека нормальным (по убыванию частоты) включают (см. также раздел «Особые указания»):

озноб, головную боль, головокружение, лихорадку, рвоту, аллергические реакции, тошноту, артралгию, пониженное артериальное давление, и умеренную боль в нижней части спины

обратимые гемолитические реакции; особенно у пациентов с группами крови А, В и АВ и (редко) гемолитическую анемию, требующую переливания крови

(редко) внезапное падение артериального давления и, в единичных случаях, анафилактический шок, даже если у пациента при предыдущем введении отсутствовали проявления гиперчувствительности

(редко) транзиторные кожные реакции (включая кожную красную волчанку - частота неизвестна)

(очень редко) тромбоэмболические реакции, такие как инфаркт миокарда, инсульт, эмболия легких и тромбозы глубоких вен

случаи обратимого асептического менингита

случаи повышения содержания креатинина в сыворотке крови и/или возникновения острой почечной недостаточности

случаи связанного с трансфузией острого повреждения легких (TRALI-синдром) Информацию о безопасности в отношении передающихся инфекционных агентов см. в разделе «Особые указания».

Табличное резюме нежелательных реакций

Ниже представлена таблица в соответствии с системно-органной классификацией и уровнем структурной иерархии предпочтительного термина MedDRA.

Частота встречаемости оценивалась в соответствии со следующими условными обозначениями: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 - < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100); редко (≥ 1/10000 - < 1/1000); очень редко (< 1/10000); не известна (не может быть оценена на основании доступных данных). В группе каждой частоты нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Нежелательные реакции на основании клинических исследований:

В программе клинических испытаний (3 клинических испытания, однократное введение препарата), проводимых с препаратами иммуноглобулина человека антицитомегаловирусного компании «Биотест», с участием в общей сложности 33 пациентов, не было выявлено нежелательных лекарственных реакций, связанных с применением препаратов иммуноглобулина человека антицитомегаловирусного компании «Биотест».

Нежелательные реакции на основании пострегистрационного опыта применения (частота не известна - не может быть оценена на основании доступных данных):

Системно-органный класс по медицинскому словарю для нормативно-правовой деятельности (MedDRA) - Нежелательные реакции

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы - Гемолитическая анемия

Нарушения со стороны иммунной системы - Анафилактический шок, анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция, гиперчувствительность

Нарушения со стороны нервной системы - Головная боль, головокружение

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта - Рвота

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей - Сыпь, эритема, медикаментозный дерматит, зуд

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани - Артралгия

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей - Острая почечная недостаточность

Общие расстройства и нарушения в месте введения - Озноб, пирексия, общая слабость

Лабораторные и инструментальные данные - Повышение содержания креатинина в крови

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата. Это позволяет обеспечить непрерывный мониторинг соотношения "польза - риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения.

Передозировка может приводить к гиперволемии и повышению вязкости крови, в особенности у пациентов группы риска, в частности, у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с сердечной недостаточностью или нарушением функции почек (см. раздел «Особые указания»).