Моксиграм

Овальные, двояковыпуклые таблетки розового цвета с фаской, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «MF» на одной стороне таблетки.

Всасывание и биодоступность

При пероральном приеме моксифлоксацин всасывается быстро и почти полностью. Абсолютная биодоступность составляет около 91 %.

Фармакокинетика моксифлоксацина при приеме в дозе от 50 мг до 1200 мг однократно, а также по 600 мг/сутки в течение 10 дней, является линейной. Равновесное состояние достигается в течение 3 дней.

После однократного приема 400 мг моксифлоксацина максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) достигается в течение 0,5-4 часов и составляет около 3,1 мг/л. После приема внутрь 400 мг моксифлоксацина 1 раз в сутки максимальная равновесная концентрация в плазме крови (Cssmax) и минимальная равновесная концентрация в плазме крови (Cssmin) составляют 3,2 мг/л и 0,6 мг/л, соответственно.

При приеме моксифлоксацина вместе с пищей отмечается незначительное увеличение времени достижения максимальной концентрации в плазме крови (Сmах) (на 2 часа) и незначительное снижение максимальной концентрации в плазме крови (Сmах) (приблизительно на 16 %), при этом длительность всасывания не изменяется. Однако эти данные не имеют клинического значения, и препарат можно применять независимо от приема пищи.

Распределение

Моксифлоксацин быстро распределяется в тканях и органах и связывается с белками плазмы крови (главным образом с альбуминами) примерно на 45 %. Объем распределения составляет приблизительно 2 л/кг.

Высокие концентрации препарата, превышающие таковые в плазме крови, создаются в легочной ткани (в том числе в эпителиальной жидкости, альвеолярных макрофагах), в слизистой оболочке бронхов, в носовых пазухах (верхнечелюстная и этмоидальная пазухи), в носовых полипах, в очагах воспаления (в содержимом пузырей при поражении кожи). В интерстициальной жидкости и в слюне препарат определяется в свободном, не связанном с белками виде, в концентрации выше, чем в плазме крови. Кроме того, высокие концентрации препарата определяются в тканях органов брюшной полости, перитонеальной жидкости и женских половых органах. Метаболизм

Моксифлоксацин подвергается биотрансформации 2-ой фазы и выводится из организма почками, а также через кишечник как в неизмененном виде, так и в виде неактивных сульфосоединений (Ml) и глюкуронидов (М2). Моксифлоксацин не подвергается биотрансформации микросомальной системой цитохрома Р450. Метаболиты Ml и М2 присутствуют в плазме крови в концентрациях ниже, чем исходное соединение. По результатам доклинических исследований было доказано, что указанные метаболиты не имеют негативного воздействия на организм с точки зрения безопасности и переносимости.

Выведение

Период полувыведения (Т1/2) препарата составляет примерно 12 часов. Средний общий клиренс после приема дозы 400 мг составляет 179-246 мл/мин. Почечный клиренс составляет 24-53 мл/мин, что указывает на частичную канальцевую реабсорбцию препарата.

Баланс масс исходного соединения и метаболитов 2-й фазы составляет приблизительно 96-98 %, что указывает на отсутствие окислительного метаболизма. Около 22 % однократной дозы (400 мг) выводится в неизмененном виде почками, около 26 % - через кишечник.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Возраст, пол и этническая принадлежность

При исследовании фармакокинетики моксифлоксацина у мужчин и женщин были выявлены различия в 33 % по показателям площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальной концентрации в плазме крови (Стах). Всасывание моксифлоксацина не зависело от пола. Различия в показателях площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальной концентрации в плазме крови (Сmах) были обусловлены скорее разницей в весе, чем полом и не считаются клинически значимыми.

Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике моксифлоксацина у пациентов различных этнических групп и разного возраста.

Дети

Фармакокинетика моксифлоксацина у детей не изучалась.

Почечная недостаточность

Не выявлено существенных изменений фармакокинетики моксифлоксацина у пациентов с нарушением функции почек (включая пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин/1,73 м2), и у пациентов, находящихся на непрерывном гемодиализе и длительном амбулаторном перитонеальном диализе.

Нарушение функции печени

Не было выявлено существенных различий в концентрации моксифлоксацина у пациентов с нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами и пациентами с нормальной функцией печени (для применения у пациентов с циррозом печени см. также раздел «Особые указания»).

Механизм действия

Моксифлоксацин - бактерицидный антибактериальный препарат широкого спектра действия, 8-метоксифторхинолон. Бактерицидное действие препарата обусловлено ингибированием бактериальных топоизомераз II и IV, что приводит к нарушению процессов репликации, репарации и транскрипции биосинтеза ДНК микробной клетки и, как следствие, к ее гибели. Минимальные бактерицидные концентрации препарата в целом сопоставимы с его минимальными ингибирующими концентрациями.

Механизмы резистентности

Механизмы, приводящие к развитию устойчивости к пенициллинам, цефалоспоринам, аминогликозидам, макролидам и тетрациклинам, не влияют на антибактериальную активность моксифлоксацина. Перекрестной устойчивости между этими группами антибактериальных препаратов и моксифлоксацином не отмечается. До сих пор также не наблюдалось случаев плазмидной устойчивости. Общая частота развития устойчивости очень незначительна (10-7- 10-10). Резистентность к моксифлоксацину развивается медленно путем множественных мутаций. Многократное воздействие моксифлоксацина на микроорганизмы в концентрациях ниже минимальной ингибирующей концентрации (МИК) сопровождается лишь незначительным увеличением МИК. Отмечаются случаи перекрестной устойчивости к хинолонам. Тем не менее, некоторые грамположительные и анаэробные микроорганизмы, устойчивые к другим хинолонам, сохраняют чувствительность к моксифлоксацину.

Установлено, что добавление в структуру молекулы моксифлоксацина метоксигруппы в положении С8 увеличивает активность моксифлоксацина и снижает образование резистентных мутантных штаммов грамположительных бактерий. Присоединение бициклоаминовой группы в положении С7 предупреждает развитие активного эффлюкса, - механизма резистентности к фторхинолонам.

Моксифлоксацин in vitro активен в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, анаэробов, кислотоустойчивых бактерий и атипичных бактерий, таких как Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp., а также бактерий, разистентных к β-лактамным и макролидным антибиотикам.

Влияние на кишечную микрофлору человека

В двух исследованиях, проведенных на добровольцах, отмечались следую­щие изменения кишечной микрофлоры после перорального приема моксифлоксацина: снижение концентраций Escherichia coli, Bacillus spp., Bacteroides vulgatus, Enterococcus spp., Klebsiella spp., а также анаэробов Bifidobacterium spp., Eubacterium spp., Peptostreptococcus spp. Эти изменения были обратимы в течение двух недель. Токсин Clostridium difficile не обнаружен.

Тестирование чувствительности in vitro

Спектр антибактериальной активности моксифлоксацина включает следующие микроорганизмы:

Чувствительные

- грамположительные: Gardnerella vaginalis, Streptococcus pneumoniae* (включая штаммы, устойчивые к пенициллину, и штаммы с множественной резистентностью к антибиотикам), а также штаммы, устойчивые к двум или более антибиотикам, таким как пенициллин (МИК ≥ 2 мкг/мл), цефалоспо­рины II поколения (например, цефуроксим), макролиды, тетрациклины, триметоприм/сульфаметоксазол), Streptococcus pyogenes (группа А)*, группа Streptococcus milleri (S. anginosus*, S. constellatus*, и S. intermedius*), группа Streptococcus viridians (S. viridians, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. Saliva- rius, S. thermophilus, S. constellatus), Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Staphylococcus aureus (включая чувствительные к метициллину штаммы)*, коагулазонегативные стафилококки (S. cohnii, S. epider midis, S. haemolyticus, S. hominis, S. saprophyticus, S. simulans, (включая чувствитель­ные к метициллину штаммы).

грамотрицательные: Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие и непродуцирующие β-лактамазы)*, Haemophilus parainfluenzae*, Moraxella catarrhalis (включая штаммы, продуцирующие и не продуцирующие β -лактамазы)*, Bordetella pertussis, Acinetobacter baumanii, Proteus vulgaris.

анаэробы: Fusobacterium spp., Porphyromonas spp., Prevotella spp., Propionibacterium spp.

атипичные: Chlamydia pneumoniae*, Chlamydia trachomatis*, Mycoplasma pneumoniae*, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium, Legionella pneumophila*, Coxiella burnetii.

Умеренно чувствительные

грамположительные:

Enterococcus faecalis (только штаммы, чувствительные к ванкомицину и гентамицину), Enterococcus avium*, Enterococcus faecium.

грамотрицательные:

Escherichia coli*, Klebsiella pneumoniae*, Klebsiella oxytoca, Citrobacter freundii**, Enterobacter spp. (E. aerogenes, E. intermedius, E. sakazakii), Enterobacter cloacae*, Pantoea agglomerans, Neisseria gonorrhoeae, Pseudomonas fluorescens, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Proteus mirabilis*, Morganella morganii, Providencia spp. (P. rettgeri, P. stuartii).

анаэробы:

Bacteroides spp. (B. distasonis*, B. fragilis*, B. ovatus*, B. thetaiotaomicron*, B. uniformis*, B. vulgatus*), Peptostreptococcus spp.*, Clostridium spp. *.

Резистентные

грамположительные:

Staphylococcus aureus (резистентные к метициллину/офлоксацину штаммы)**, коагулазонегативные стафилококки (S. cohnii, S. epidermidis, S. haemolyticus, S. hominis, S. saprophyticus, S. simulans), резистентные к метилпенициллину штаммы).

грамотрицательные:

Pseudomonas aeruginosa.

* - чувствительность к моксифлоксацину подтверждена клиническими данными.

** - применение препарата не рекомендуется для лечения инфекций, вызванных штаммами S. aureus, резистентными к метициллину (MRSA). В случае предполагаемых или подтвержденных инфекций, вызванных MRSA, следует назначить лечение соответствующими антибактериальными препаратами.

Для определенных штаммов распространение приобретенной резистентности может различаться в зависимости от географического региона и с течением времени. В связи с этим при тестировании чувствительности штамма желательно иметь местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций.

Если у пациентов, проходящих лечение в стационаре, значение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (АUС)/МИК90, превышает 125, а максимальная концентрация в плазме крови (Сmах)/МИК90 находится в пределах 8-10, то это предполагает клиническое улучшение. У амбулаторных пациентов значения этих суррогатных параметров обычно меньше: AUC/MИK90 > 30-40.

Параметр (среднее значение) - AUIC* (ч) - Сmах**/МИК90

МИК90 0,125 мг/л - 279 - 23,6

МИК90 0,25 мг/л - 140 - 11,8

МИК90 0,5 мг/л - 70 - 5,9

*AUIC - площадь под ингибирующей кривой (соотношение AUC***/MИK90).

** - максимальная концентрация препарата в плазме крови.

*** - площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время».

Инфекционно - воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к моксифлоксацину микроорганизмами:

• неосложненные инфекции кожи и подкожных структур;
• внебольничная пневмония, включая внебольничную пневмонию, возбудителями которой являются штаммы микроорганизмов с множественной резистентностью к антибиотикам*;
• осложненные инфекции кожи и подкожных структур (включая инфицированную диабетическую стопу);
• осложненные интраабдоминальные инфекции, включая полимикробные инфекции, в том числе внутрибрюшинные абсцессы;
• неосложненные воспалительные заболевания органов малого таза (включая сальпингиты и эндометриты).
• Для лечения следующих инфекционно - воспалительных заболеваний моксифлоксацин может применяться только в качестве альтернативы другим противомикробным препаратам:
• острый синусит;
• обострение хронического бронхита,

* Streptococcus pneumoniae с множественной резистентностью к антибиотикам включают штаммы, резистентные к пенициллину, и штаммы, резистентные к двум или более антибиотикам из таких групп, как пенициллины (при МИК ≥ 2 мкг/л), цефалоспорины II поколения (цефуроксим), макролиды, тетрациклины и триметоприм/сульфаметоксазол. Необходимо принимать во внимание действующие официальные руководства о правилах применения антибактериальных средств.

• Гиперчувствительность к моксифлоксацину, другим препаратам хинолонового ряда или к любому компоненту препарата;
• возраст до 18 лет;
• беременность и период грудного вскармливания;
• наличие в анамнезе патологии сухожилий, развившейся вследствие лечения антибиотиками хинолонового ряда;
• удлинение интервала QT на кардиограмме (врожденное или приобретенное);
• нарушения электролитного баланса, особенно некорректированная гипокалиемия;
• клинически значимая брадикардия;
• клинически значимая сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса левого желудочка;
• наличие в анамнезе нарушений ритма, сопровождавшихся клинической симптоматикой;
• моксифлоксацин нельзя применять с другими препаратами, удлиняющими интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• в связи с наличием в составе препарата лактозы, его прием противопоказан при врожденной непереносимости лактозы, дефиците лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбции;
• в связи с ограниченным количеством клинических данных, применение моксифлоксацина противопоказано пациентам с нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) и пациентам с повыше­нием трансаминаз более, чем в пять раз выше верхней границы нормы.

С осторожностью:

При заболеваниях центральной нервной системы (ЦНС) (в том числе подозрительных в отношении вовлечения ЦНС), предрасполагающих к возникновению судорог и снижающих порог судорожной активности; пациентам с психозами и пациентам с психиатрическими заболеваниями в анамнезе; у пациентов с потенциально проаритмическими состояниями (особенно у женщин и пациентов пожилого возраста), такими, как острая ишемия миокарда и остановка сердца (см. раздел «Особые указания»); при миастении gravis; при циррозе печени; при одновременном приеме с препаратами, снижающими содержание калия; при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Неблагоприятные реакции, перечисленные в группе «часто», встречаются с частотой ниже 3 %, за исключением тошноты и диареи.

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении препарата, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - грибковые суперинфекции.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, тромбоцитемия, удлинение протромбинового времени/увеличение международного нормализованного отношения (МНО); редко - изменение концентрации тромбопластина; очень редко - повышение концентрации протромбина/уменыпение МНО.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции, крапивница, зуд, сыпь, эозинофилия; редко - анафилактические/анафилактоидные реакции, ангионевротический отек, включая отек гортани (потенциально угрожающий жизни); очень редко - анафилактический/анафилактоидный шок (в том числе потенциально угрожающий жизни).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто - гиперлипидемия; редко - гипергликемия, гиперурикемия; очень редко - гипогликемия, частота неизвестна - тяжелая гипогликемия, вплоть до развития гипогликемической комы, особенно у пожилых пациентов, пациентов с сахарным диабетом, принимающих пероральные гипогликемические препараты или инсулин.

Нарушения психики: нечасто - тревожность, психомоторная гиперактивность/ажитация; редко - эмоциональная лабильность, депрессия (в очень редких случаях возможно поведение с тенденцией к самоповреждению, такое, как суицидальные мысли или суицидальные попытки), галлюцинации; очень редко - деперсонализация, психотические реакции (потенциально проявляющиеся в поведении с тенденцией к самоповреждению, таком, как суицидальные мысли или суицидальные попытки), частота неизвестна - нервозность, нарушение памяти, делирий.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - спутанность сознания и дезориентация, вертиго, сонливость, тремор, парестезии/дизестезии, нарушения сна, нарушения вкусовой чувствительности (включая в очень редких случаях агевзию); редко - гипестезия, атипичные сновидения, нарушения обоняния (включая аносмию), нарушение координации (включая нарушения походки вследствие головокружения или вертиго, в очень редких случаях ведущие к травмам в результате падения, особенно у пожилых пациентов), судороги с различными клиническими проявлениями (в том числе «grand mal» припадки), нарушения внимания, нарушения речи, амнезия, периферическая нейропатия и полинейропатия; очень редко - гиперестезия.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - нарушения зрения (особенно при реакциях со стороны ЦНС); очень редко - преходящая потеря зрения (особенно на фоне реакций со стороны ЦНС).

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - шум в ушах, ухудшение слуха, включая глухоту (обычно обратимое).

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: удлинение интервала QT (часто - у больных с сопутствующей гипокалиемией, нечасто - у остальных пациентов); нечасто - тахикардия, ощущение сердцебиения и вазодилатация; редко - гипотензия, гипертензия, обмороки, желудочковые тахиаритмии; очень редко - неспецифические аритмии, полиморфная желудочковая тахикардия (torsades de pointes), остановка сердца (преимущественно у лиц с предрасполагающими к аритмиям состояниями, такими, как клинически значимая брадикардия, острая ишемия миокарда).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка (включая астматические состояния).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, боли в животе, диарея; нечасто - сниженный аппетит и сниженное потребление пищи, запор, диспепсия, метеоризм, гастроэнтерит (кроме эрозивного гастроэнтерита), повышение активности амилазы; редко - дисфагия, стоматит, псевдомембранозный колит (в очень редких случаях ассоциированный с угрожающими жизни осложнениями).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности «печеночных» трансаминаз; нечасто - нарушения функции печени (включая повышение уровня лактатдегидрогеназы), повышение уровня билирубина, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, повышение в крови активности щелочной фосфатазы; редко - желтуха, гепатит (преимущественно холестатический); очень редко - фульминантный гепатит, потенциально приводящий к жизнеугрожающей печеночной недостаточности (включая фатальные случаи).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - буллезные кожные реакции, например, синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (потенциально опасный для жизни).

Нарушения со стороны склетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - артралгия, миалгия; редко - тендинит, повышение мышечного тонуса и судороги, мышечная слабость; очень редко - разрывы сухожилий, артрит, нарушения походки вследствие повреждения опорно-двигательной системы, усиление симптомов миастении gravis.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - дегидратация (вызванная диареей или уменьшением приема жидкости); редко - нарушение функции почек, почечная недостаточность (в результате дегидратации, что может привести к повреждению почек, особенно у пожилых пациентов с ранее существовавшими нарушениями функции почек).

Общие расстройства: нечасто - общее недомогание, неспецифическая боль, потливость; редко - отек.

Частота развития следующих нежелательных реакций была выше в группе, получавшей ступенчатую терапию:

часто: повышение активности гамма-глутамилтрансферазы;

нечасто: желудочковые тахиаритмии, снижение артериального давления, отеки, псевдомембранозный колит (в очень редких случаях ассоциированный с угрожающими жизни осложнениями), судороги с различными клиническими проявлениями (в том числе “grand mal” припадки), галлюцинации, нарушение функции почек, почечная недостаточность (в результате дегидратации, что может привести к повреждению почек).

Имеются ограниченные данные о передозировке моксифлоксацина. Не отмечено каких-либо побочных эффектов при приеме моксифлоксацина в дозе до 1200 мг однократно и по 600 мг в течение 10 дней и более. В случае передозировки следует ориентироваться на клиническую картину и проводить симптоматическую поддерживающую терапию с ЭКГ-мониторингом.

Прием активированного угля на раннем этапе всасывания предотвращает дальнейшую системную экспозицию моксифлоксацина, что следует учитывать в случае передозировки препарата.