Микомакс

Корпус: белого цвета непрозрачный с черной надпечаткой "MYCO 150". Крышечка: синего цвета, непрозрачная.

Содержимое капсулы - от почти белого до белого с желтоватым оттенком цвета порошок.

После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается. Биодоступность флуконазола составляет 90 %. Максимальная концентрация (Сmах) флуконазола в плазме крови после приема внутрь натощак в дозе 150 мг составляет 90 % от его концентрации в плазме при внутривенном введении. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию препарата, принятого внутрь. После приема флуконазола внутрь Сmах достигается через 0,5-1,5 часа, период полувыведения (Т1/2) составляет около 30 часов. Концентрации в плазме крови находятся в прямо пропорциональной зависимости от дозы. 90 % равновесной концентрации достигается к 4 - 5 дню ежедневного приема флуконазола 1 раз в сутки.

Введение в первый день ударной дозы, в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь 90 % равновесной концентрации уже ко второму дню.

Объем распределения (Vd) приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови - 11-12%.

Флуконазол хорошо проникает во все биологические жидкости организма. Концентрации препарата в слюне и мокроте аналогичны его концентрации в плазме крови. У пациентов с грибковым менингитом концентрация флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80 % от его концентрации в плазме крови.

В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации флуконазола, которые превышают его концентрации в плазме крови.

При приеме флуконазола в дозе 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое кожи составляла 23,4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы - 7,1 мкг/г. Концентрация флуконазола в ногтях после 4-х месяцев его приема в дозе 150 мг 1 раз в неделю составляла 4,05 мкг/г в здоровых ногтях и 1,8 мкг/г - в пораженных ногтях. Через 6 месяцев после прекращения лечения в ногтях все еще сохраняется поддающаяся определению концентрация флуконазола.

Флуконазол выводится в основном почками; примерно 80 % введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина (КК). Метаболитов флуконазола в периферической крови не обнаружено.

Длительный Т1/2 флуконазола из плазмы крови является основанием для однократного применения при вагинальном кандидозе, а также применения 1 раз в сутки или 1 раз в неделю в связи с другими показаниями.

Фармакокинетика при почечной недостаточности

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 20 мл/мин) Т1/2 увеличивается от 30 до 98 часов. Поэтому у данной категории пациентов необходимо снижение дозы препарата.

Фармакокинетика у детей

У детей были получены следующие значения фармакокинетических параметров:

Фармакокинетика у пожилых пациентов

Фармакокинетику флуконазола (однократно внутрь в дозе 50 мг) изучали у 22 пациентов в возрасте 65 лет и старше, 10 из которых одновременно принимали диуретики. Сmах составила 1,54 мкг/мл и достигалась через 1,3 часа после приема препарата. Средняя AUC составила 76,4 ± 20,3 мкг×ч/мл, средний терминальный T1/2 составил 46,2 часа. Данные фармакокинетические показатели выше аналогичных показателей, описанных у здоровых молодых добровольцев. Одновременный прием диуретиков значимо не изменял AUC или Сmах. Клиренс креатинина (74 мл/мин), процент флуконазола, обнаруженный в неизмененном виде в моче (0-24 ч, 22%), и почечный клиренс флуконазола (0,124 мл/мин/кг) у пожилых пациентов в целом были ниже, чем у молодых добровольцев. Поэтому изменение распределения флуконазола у пожилых пациентов, по всей видимости, связано со сниженной функцией почек в данной возрастной группе.

Флуконазол, представитель класса триазольных противогрибковых средств, является сильным селективным ингибитором синтеза эргостерола в клеточных мембранах грибов. Механизм противогрибкового действия флуконазола заключается в специфическом ингибировании активности изоферментов системы Р450 гриба, что приводит к угнетению основного этапа биосинтеза эргостерола гриба.

Была показана активность флуконазола in vitro и в клинике в отношении большинства следующих микроорганизмов: Candida albicans, Candida glabrata (многие штаммы умеренно чувствительны), Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Cryptococcus neoformans.

Была показана активность флуконазола in vitro также в отношении следующих микроорганизмов, однако клиническое значение этого неизвестно: Candida dubliniensis, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida lusitaniae.

Препарат эффективен при оппортунистических микозах, в том числе вызванных Candida spp., включая генерализованные формы кандидоза на фоне иммунодепрессии; Cryptococcus neoformans, включая внутричерепные инфекции; Microsporum spp.; Trichophyton spp. Флуконазол также эффективен при эндемичных микозах, вызванных Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, включая внутричерепные инфекции, Histoplasma capsulatum (в том числе и при иммунодепрессии).

Флуконазол имеет высокую специфичность в отношении изоферментов системы цитохрома Р450 грибов и мало влияет на изоферменты системы цитохрома Р450 у человека.

При приеме флуконазола в дозе 50 мг в сутки ежедневно в течение 28 дней не наблюдается изменения концентрации тестостерона в плазме крови у мужчин или концентраций стероидных гормонов у женщин детородного возраста. Кроме этого, флуконазол в дозе 200-400 мг в сутки не оказывал клинически значимого влияния на концентрации эндогенных стероидов или на гормональную реакцию на введение АКТГ у здоровых добровольцев мужского пола.

Механизмы резистентности

Резистентность к флуконазолу может развиться в следующих случаях: качественное или количественное изменение фермента, являющегося мишенью для флуконазола (ланостерил 14-α-деметилазы), уменьшение доступа к мишени флуконазола или комбинация этих механизмов.

Точечные мутации в гене ERG11, кодирующем фермент-мишень, приводят к видоизменению мишени и снижению аффинности к азолам. Увеличение экспрессии гена ERG 11 приводит к продукции высоких концентраций фермента-мишени, что создает потребность в увеличении концентрации флуконазола во внутриклеточной жидкости для подавления всех молекул фермента в клетке.

Второй значительный механизм резистентности заключается в активном выведении флуконазола из внутриклеточного пространства посредством активации двух типов транспортеров, участвующих в активном выведении (эффлюксе) препаратов из клетки гриба. К таким транспортерам относится главный посредник, кодируемый генами MDR (множественной лекарственной устойчивости), и суперсемейство АТФ-связывающей кассеты транспортеров, кодируемое генами CDR (генами резистентности грибов Candida к азоловым противогрибковым средствам).

Гиперэкспрессия гена MDR приводит к резистентности к флуконазолу, в то же время гиперэкспрессия генов CDR может приводить к резистентности к различным азолам.

Резистентность Candida glabrata обычно опосредована гиперэкспрессией гена CDR, что приводит к резистентности к многим азолам. Для тех штаммов, у которых минимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется как промежуточная (16-32 мкг/мл), рекомендуется применять максимальные дозы флуконазола.

Candida krusei резистентна к флуконазолу. Механизм резистентности связан со сниженной чувствительностью фермента-мишени к ингибирующему воздействию флуконазола.

Флуконазол показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:

• Криптококкового менингита.
• Кокцидиоидомикоза.
• Инвазивного кандидоза.
• Слизистого кандидоза, в том числе орофарингального кандидоза, кандидоза пищевода, кандидурии и хронического кожно-слизистого кандидоза.
• Вагинального кандидоза, острого или рецидивирующего, когда местная терапия не применима.
• Кандидозного баланита, когда местная терапия не применима.
• Дерматомикозов, в том числе дерматофитии стоп, дерматофитии туловища, паховой дерматофитии, разноцветного лишая и кандидоза кожи, когда показано системное лечение.
• Дерматофитии ногтей (онихомикоза), когда лечение другими препаратами не приемлемо.

Флуконазол показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:

• Рецидивов криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива.
• Рецидивов орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидива.
• Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более эпизодов в год).
• Для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (таких как пациенты с гемобластозами, проходящими химиотерапию, или пациенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток).

Флуконазол показан для лечения детей:

Флуконазол применяют для лечения слизистого кандидоза (орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и профилактики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой.

Флуконазол можно применять в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива.

• Повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой;
• одновременный прием терфенадина во время многократного применения флуконазола в дозе 400 мг/сут и более (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");
• одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид, хинидин (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами");
• дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы).

С осторожностью:

• Печеночная недостаточность.
• Почечная недостаточность (требуется коррекция дозы флуконазола).
• Потенциально проаритмогенные состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения водно­электролитного баланса, одновременный прием лекарственных средств, вызывающих аритмии).
• Одновременный прием терфенадина при приеме флуконазола в дозе менее 400 мг сутки.
• Появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями.

Наиболее частыми (> 1/10) нежелательными реакциями являются головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы в крови и кожная сыпь.

Во время применения флуконазола наблюдались следующие нежелательные реакции. Частота классифицируется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Нечасто: астения, лихорадка, повышенная утомляемость, недомогание.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Нечасто: головокружение, судороги, парестезия, изменения вкусовых ощущений, бессонница, сонливость.

Редко: тремор.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто: вертиго.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: кожная сыпь.

Нечасто: кожный зуд, повышенное потоотделение, лекарственная сыпь (включая фиксированную лекарственную сыпь), крапивница.

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, рвота, боль в животе, диарея.

Нечасто: запор, диспепсия, метеоризм, сухость слизистой оболочки полости рта.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто: миалгия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы.

Нечасто: холестаз, гипербилирубинемия, желтуха.

Редко: некроз гепатоцитов, печеночная недостаточность, гепатит, гепатоцеллюлярное поражение, гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: анемия.

Редко: агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко: анафилаксия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нечасто: снижение аппетита.

Редко: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия.

Нарушения со стороны сердца

Редко: желудочковая тахикардия типа "пируэт", удлинение интервала QT.

Применение у детей

Характер и частота нежелательных реакций и лабораторных отклонений, зарегистрированных во время клинических исследований у детей (за исключением лечения кандидоза гениталий), сравнимы с таковыми у взрослых.

У некоторых пациентов, особенно страдающих серьезными заболеваниями, такими как СПИД или рак, при лечении флуконазолом и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени (см. раздел "Особые указания"), однако клиническое значение этих изменений и их связь с лечением не установлены.

Имеются сообщения о передозировке флуконазола, и в одном случае у 42 - летнего пациента, инфицированного вирусом иммунодефицита человека, после приема 8200 мг препарата появились галлюцинации и параноидальное поведение. Пациент был госпитализирован; его состояние нормализовалось в течение 48 часов. В случае передозировки адекватный эффект может дать симптоматическое лечение (в том числе поддерживающие меры и промывание желудка). Флуконазол выводится в основном через почки, поэтому форсированный диурез, вероятно, может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа длительностью 3 часа снижает концентрацию флуконазола в плазме крови примерно на 50 %.