Метортрит

Прозрачный раствор желтого цвета.

Биодоступность при подкожном, внутримышечном и внутривенном введении имеет близкие значения и составляет почти 100%.

Около 50% метотрексата связывается с белками плазмы.

После распределения в тканях высокие концентрации метотрексата в форме полиглутаматов обнаруживаются в печени, почках и особенно в селезенке, в которых метотрексат может удерживаться в течение нескольких недель или даже месяцев.

При применении в малых дозах проникает в спинномозговую жидкость в минимальном количестве.

Период полувыведения составляет в среднем 6-7 ч и характеризуется высокой вариабельностью (3-17 ч). Время полувыведения у пациентов с дополнительным объемом распределения (при наличии плеврального выпота и/или асцита) может увеличиваться до величин в 4 раза превышающих среднее значение.

Около 10% введенной дозы метаболизируется в печени, основной метаболит – 7-гидроксиметотрексат, также обладающий фармакологической активностью.

Выводится преимущественно в неизмененном виде почками путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции.

Около 5-20% метотрексата и 1-5% 7-гидрометотрексата выводится с желчью (с последующей значительной реабсорбцией в кишечнике).

Выведение препарата у пациентов с нарушением функции почек значительно замедлено. Неизвестно, замедлено ли выведение метотрексата при недостаточной функции печени.

Антагонист фолиевой кислоты, цитотоксический препарат – антиметаболит.

Конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик одноуглеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных), и таким образом ингибирует синтез ДНК.

Наряду с противоопухолевым обладает иммуносупрессивным действием.

Остается невыясненным, чем обусловлена эффективность метотрексата в лечении псориаза, псориатического артрита и ревматоидного артрита (в том числе ювенильного хронического артрита) – его противовоспалительным или иммуносупрессивным действием. Также не установлено в какой степени эффективность терапии обеспечивается вызванным метотрексатом увеличением экстрацеллюлярной концентрации аденозина в местах воспаления.

• Ревматоидный артрит у взрослых пациентов;
• Полиартрит у пациентов с тяжелым ювенильным хроническим артритом в активной форме, не дающих адекватного ответа на терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП);
• Тяжелые генерализованные формы псориаза и псориатического артрита у взрослых пациентов, не отвечающих на обычную терапию.

• Гиперчувствительность к метотрексату или к другим компонентам препарата (см. раздел «Состав»);
• Тяжёлая печеночная недостаточность (см. также раздел «Способ применения и дозы»);
• Алкоголизм;
• Выраженное нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин, см. также раздел «Способ применения и дозы»);
• Нарушения кроветворения в анамнезе, такие как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения, выраженная анемия;
• Тяжелые острые или хронические инфекционные заболевания, такие как туберкулез и ВИЧ-инфекция;
• Выраженный иммунодефицит;
• Язвы ротовой полости, язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта в активной фазе;
• Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применения при беременности и в период грудного вскармливания»);
• Одновременная вакцинация живыми вакцинами.

С осторожностью. Препарат Метортрит следует применять с осторожностью:

• у пожилых пациентов;
• при ощущении недомогания, у ослабленных пациентов;
• у пациентов с заболеваниями почек и/или печени.

Наиболее серьезными побочными реакциями при применении метотрексата являются подавление функции костного мозга, легочная токсичность, гепатотоксичность, почечная токсичность, нейротоксичность, тромбоэмболические осложнения, анафилактический шок и синдром Стивенса-Джонсона.

Наиболее частыми побочными реакциями при применении метотрексата (градация «очень часто») являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (стоматит, диспепсия, боль в животе, тошнота, потеря аппетита и изменение результатов функциональных тестов печени (повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы и концентрации билирубина). Другими побочными реакциями, встречающиеся при применении метотрексата (градация «часто») являются лейкопения, анемия, тромбоцитопения, головная боль, чувство усталости, сонливость, пневмония, интерстициальный альвеолит/пневмонит, часто в сочетании с эозинофилией, язвы в ротовой полости, диарея, экзантема, эритема и прурит (кожный зуд).

Побочные реакции перечислены в соответствии со следующей градацией по частоте встречаемости: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто – фарингит; редко - развитие инфекций (включая реактивацию хронических инфекций, находящихся в неактивной фазе), сепсис, конъюнктивит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень редко: сообщалось об единичных случаях развития лимфом, которые в ряде случаев регрессировали после прекращения терапии метотрексатом.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто – лейкопения, анемия, тромбоцитопения; нечасто – панцитопения; очень редко - агранулоцитоз, тяжелое угнетение функции костного мозга, лимфопролиферативные нарушения (единичные случаи развития лимфомы и других лимфопролиферативных заболеваний, которые в ряде случаев регистрировали после прекращения терапии метотрексатом); частота неизвестна – эозинофилия.

Нарушения со стороны иммунной системы: редко – аллергические реакции, анафилактический шок; гипогаммаглобулинемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто – прогрессирование сахарного диабета.

Нарушения психики: нечасто – депрессия, спутанность сознания; редко – изменение настроения.

Нарушения со стороны нервной системы: часто – головная боль, чувство усталости, сонливость; нечасто – головокружение; очень редко – боль, мышечная слабость или парестезия конечностей, нарушение вкусовых ощущений (металлический привкус), судороги, менингизм, острый асептический менингит, паралич; частота неизвестна – энцефалопатия/лейкоэнцефалопатия.

Нарушения со стороны органа зрения: редко – нарушения зрения; очень редко – ухудшение зрения, ретинопатия.

Нарушения со стороны сердца: редко – перикардит, перикардиальный выпот, перикардиальная тампонада.

Нарушения со стороны сосудов: редко – снижение артериального давления, тромбоэмболические осложнения.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – пневмония, интерстициальный пневмонит/альвеолит, часто в сочетании с эозинофилией (симптомы потенциального серьезного интерстициального пневмонита: сухой непродуктивный кашель, одышка, лихорадка); редко – фиброз легких, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, затрудненное дыхание и бронхиальная астма, плевральный выпот; частота неизвестна – носовое кровотечение, легочное альвеолярное кровотечение.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – стоматит, диспепсия, тошнота, потеря аппетита, боль в животе; часто – язвы в полости рта, диарея; нечасто – язвенные поражения и кровотечение желудочно-кишечного тракта, энтерит, рвота, панкреатит; редко – гингивит; очень редко – гематемезис, выраженное кровотечение, токсический мегаколон.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто – изменение результатов функциональных тестов печени (повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы, повышение концентрации билирубина); нечасто – цирроз, фиброз и жировое перерождение печени, снижение концентрации сывороточного альбумина; редко – острый гепатит; очень редко – печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто – экзантема, эритема, кожный зуд; нечасто - фотосенсибилизация, выпадение волос, увеличение ревматических узлов, кожные язвы, Herpes zoster, васкулит, герпетиформные высыпания на коже, крапивница; редко – повышенная пигментация, акне, петехии, экхимоз, аллергический васкулит; очень редко – синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), усиление пигментации ногтей, острые паронихии, фурункулез, телеангиоэктазия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто – артралгия, миалгия, остеопороз; редко – «стрессовый» перелом; частота неизвестна – остеонекроз челюсти (следствие лимфопролиферативных заболеваний).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – воспаление и изъязвление мочевого пузыря, нарушения функции почек, нарушение мочеиспускания; редко – почечная недостаточность, олигурия, анурия, нарушения электролитного баланса; частота неизвестна – протеинурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто – воспаление и изъязвление влагалища; очень редко – утрата полового влечения, импотенция, гинекомастия, олигоспермия, нарушение менструального цикла, вагинальные выделения.

Общие нарушения и реакции в месте введения: редко – лихорадка, ухудшение заживления ран; очень редко – нарушения в месте введения при внутримышечном и подкожном применении: повреждения кожных покровов и окружающих тканей (стерильный абсцесс, липодистрофия); частота неизвестна - астения.

Частота и тяжесть побочных эффектов зависят от дозы и частоты применения метотрексата. Однако, поскольку тяжелые побочные эффекты могут возникать даже при применении метотрексата в низких дозах, необходимо регулярно с короткими интервалами проводить врачебное обследование пациентов.

При внутримышечном введении метотрексата возможно проявление местных реакций: чувство жжения, формирование стерильного абсцесса, разрушение жировой клетчатки в месте введения.

При подкожном применении метотрексат показывает хорошую локальную переносимость: обычно при таком способе введения наблюдались лишь умеренные кожные реакции (такие как ощущение жжения, эритема, отек, изменение цвета тканей, зуд, сильный зуд, боль), выраженность которых уменьшалась в процессе проведения терапии.

Симптомы передозировки. Токсическое действие метотрексата в основном проявляется со стороны системы кроветворения.

Лечение при передозировке. Для нейтрализации токсического действия метотрексата в случае передозировки в течение времени, не превышающего 1 часа (как можно скорее) после применения метотрексата, должна быть введена внутривенно или внутримышечно доза препарата фолиниевой кислоты (например, кальция фолината), равная или превышающая дозу метотрексата. Далее по мере необходимости введение препаратов фолиниевой кислоты должно быть продолжено до достижения концентрации метотрексата в сыворотке крови ниже 10-7 моль/л.

В случае значительной передозировки для предупреждения преципитации метотрексата (и/или его метаболитов) в почечных канальцах проводят гидратацию организма и подщелачивание мочи, что также ускоряет выведение метотрексата. Гемодиализ и перитонеальный диализ не ускоряют выведение метотрексата. Сообщалось об эффективности прерывистого (периодического) гемодиализа с применением аппарата высокоскоростного диализа.