Мелипрамин

Красно-коричневые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с матовой поверхностью, без или почти без запаха.

Всасывание

При приеме внутрь имипрамин хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Совместный прием пищи не оказывает влияния на абсорбцию имипрамина.

Распределение

Кажущийся объем распределения (V_d) имипрамина составляет 10-20 л/кг.

Оба активных соединения значительно связываются с белками плазмы (имипрамин на 60- 96%, дезипрамин - на 73-92%). Концентрации имипрамина в спинномозговой жидкости и плазме тесно взаимосвязаны.

Биотрансформация

Препарат подвергается значительному метаболизму при первом прохождении через печень: его основной фармакологически активный метаболит дезипрамин (деметилимипрамин), образуется в результате деметилирования.

Концентрации имипрамина и дезипрамина в плазме демонстрируют высокую степень индивидуальной изменчивости. После 10 дней лечения имипрамином в дозе 50 мг три раза в сутки перорально средние концентрации имипрамина в плазме в равновесном состоянии варьировали от 33 до 85 нг/мл, тогда как аналогичные уровни дезипрамина варьировали в диапазоне 43-109 нг/мл. Как правило, у пожилых пациентов вследствие пониженного метаболизма концентрации препарата в плазме выше, чем у молодых пациентов.

Выведение

Имипрамин выводится почками (около 80%) и с фекалиями (около 20%), преимущественно в виде неактивных метаболитов. Выведения с мочой и фекалиями неизмененного имипрамина и его активного метаболита дезипрамина составляет до 5-6% от принятой дозы.

После приема одной дозы период полувыведения (T_1/2) имипрамина составляет около 19 часов и может варьировать от 9 до 28 часов, значительно повышаясь у пожилых и в случае передозировки.

Имипрамин проходит через плацентарный барьер и выводится с грудным молоком.

Особые популяции

У пожилых пациентов вследствие пониженного метаболического клиренса концентрации имипрамина в плазме выше, чем у молодых пациентов.

У детей средние показатели клиренса и T_1/2 не очень значительно отличаются от соответствующих показателей у взрослых, но их вариабельность между пациентами является высокой.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек не происходит каких-либо изменений в выведении с мочой имипрамина и его биологически активных неконъюгированных метаболитов. Однако концентрации в плазме в равновесном состоянии конъюгированных метаболитов, которые считаются биологически неактивными, были повышенными. Клиническая значимость этого фактора неизвестна.

Имипрамин, производное дибензоазепина, является трициклическим антидепрессантом. Имипрамин ингибирует синаптический обратный захват норадреналина и серотонина, выделяемых при стимуляции нейрона, за счет чего облегчает норадренергическую и серотонинергическую передачу импульса. Имипрамин также блокирует м-холино- и H1-гистаминовые рецепторы, оказывая таким образом м-холиноблокирующее и умеренное седативное действие. Эффекты антидепрессанта развиваются постепенно: оптимальный терапевтический эффект достигается через 2-4 (возможно 6-8) недель лечения. Механизм действия при энурезе полностью не изучен. Маловероятно, что он связан с изменениями в структуре сна, антихолинергическими или антиадренергическими свойствами или со стимуляцией диуреза, обусловленной тиреотропным гормоном. У пациентов с ночным энурезом антидиуретический эффект имипрамина не зависел от вазопрессина. Прежде всего, он связан с повышенной канальцевой реабсорбцией мочевины и в меньшей мере - с пониженным выведением натрия и повышенным выведением калия из организма. При длительном применении этого препарата улучшается функциональная емкость мочевого пузыря.

• Все формы депрессии (с тревогой и без нее): большая депрессия, депрессивная фаза биполярного расстройства, атипичная депрессия, депрессивные состояния, дистимия.
• Панические расстройства.
• Ночное недержание мочи у детей (в возрасте старше 6 лет; для кратковременной адъювантной терапии при возможности исключения органической причины).

• Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата или другим трициклическим антидепрессантам из группы дибензоазепина.
• Одновременное применение ингибиторов моноаминооксидазы (МАО) и применение препарата ранее 3-х недель после окончания терапии ингибиторами МАО (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
• Недавно перенесенный инфаркт миокарда. Нарушение внутрисердечной проводимости. Нарушение сердечного ритма.
• Маниакальные эпизоды.
• Тяжелое нарушение функций почек и/или печени.
• Задержка мочи.
• Закрытоугольная глаукома.
• Порфирия.
• Возраст до 6 лет при лечении ночного недержания мочи и до 18 лет при лечении депрессии и панического расстройства (отсутствие достаточного клинического опыта).
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Дефицит лактазы, непереносимость лактозы (галактозы), глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Перечисленные ниже нежелательные эффекты не обязательно отмечаются у всех пациентов. Некоторые из побочных эффектов зависят от дозы, поэтому они проходят после снижения дозы или спонтанно по мере продолжения лечения. Ряд побочных эффектов сложно отличить от симптомов депрессии (например, утомляемость, расстройство сна, ажитация, тревога, сухость во рту).

Применение имипрамина следует временно прекратить при развитии тяжелых неврологических или психических реакций.

Пожилые пациенты особенно чувствительны к м-холиноблокирующим, неврологическим, психическим или сердечно-сосудистым эффектам. Способность к метаболизму и элиминации препарата может быть снижена, приводя к риску повышения его концентраций в плазме.

Нежелательные эффекты, наблюдавшиеся при применении препарата Мелипрамин^®, классифицированы по системам организма и перечислены ниже как встречающиеся очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100); редко (≥ 1/10000 и <1/1000); очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

В каждой из групп по частоте нежелательные эффекты приводятся в порядке снижения степени тяжести.

Со стороны крови и лимфатической системы:

Редко: агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и пурпура, эозинофилия.

Со стороны иммунной системы:

Редко: системные анафилактические реакции, включая снижение АД, аллергический альвеолит (пневмонит) с эозинофилией или без нее.

Со стороны эндокринной системы:

Редко: увеличение молочных желез, галакторея, синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, повышение или снижение концентрации глюкозы в плазме крови.

Нарушения метаболизма и питания:

Очень часто: повышение массы тела;

Часто: анорексия;

Редко: снижение массы тела;

Частота неизвестна: гипонатриемия (обычно среди пожилых пациентов), связана с применением антидепрессантов любого типа.

Нарушения психики:

Часто: делириозная спутанность сознания (особенно у пожилых пациентов и пациентов с болезнью Паркинсона), нарушения ориентации и галлюцинации, переход от депрессии к гипомании или мании, ажитация, беспокойство, повышение тревоги, утомляемость, сонливость, нарушения сна, нарушения либидо и потенции;

Нечасто: активация психотических симптомов;

Частота неизвестна: параноидный бред может обостряться в процессе лечения трициклическими антидепрессантами. Этот феномен чаще встречается у пожилых пациентов или у пациентов, получающих высокие дозы.

Случаи суицидальной направленности мышления и суицидального поведения отмечены в период применения имипрамина или вскоре после прекращения лечения.

Со стороны центральной нервной системы (ЦНС):

Очень часто: тремор;

Часто: парестезии, головная боль, головокружения;

Нечасто: эпилептические судороги;

Редко: экстрапирамидные симптомы, атаксия, агрессивность, миоклонус, расстройства речи, изменение показателей электроэнцефалограммы.

Со стороны органов зрения:

Очень часто: нарушение аккомодации, нечеткость зрительного восприятия;

Редко: глаукома, мидриаз.

Со стороны органов слуха и равновесия:

Неизвестно: звон в ушах.

Со стороны сердца:

Очень часто: синусовая тахикардия и изменения на электрокардиограмме (ЭКГ), не имеющие клинического значения (изменения зубца Т и сегмента ST) у пациентов с нормальной деятельностью сердца;

Часто: аритмии, нарушения проводимости (расширение комплекса QRS и интервала PR, блокада пучка Гиса), ощущение сердцебиения;

Редко: сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов:

Очень часто: ортостатическая гипотензия, «приливы» жара;

Редко: повышение артериального давления (АД), периферические вазоспастические реакции.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто - запор, сухость во рту;

Часто: рвота, тошнота;

Редко: паралитический илеус, расстройства желудка, стоматит, поражение языка.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

Редко: гепатит, с желтухой или без неё, нарушение функций печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

Очень часто: повышенное потоотделение;

Часто: аллергические кожные реакции (кожная сыпь, крапивница);

Редко: отеки (локальные или генерализованные), фоточувствительность, зуд, петехии, выпадение волос.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

Часто: расстройства мочеиспускания.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Редко: гиперпирексия, слабость.

Лабораторные исследования:

Часто: повышение активности трансаминаз.

Прочее: у лиц старше 50 лет, принимающих антидепрессанты, повышается частота переломов костей.

Несмотря на отсутствие данных о возможности привыкания, при резком прекращении терапии могут возникать абстинентные симптомы, включающие тошноту, рвоту, боль в животе, диарею, головную боль, бессонницу, нервозность, беспокойство, раздражительность и чрезмерное потоотделение.

Симптомы:

ЦНС: головокружение, вялость, ступор, кома, атаксия, беспокойство, ажитация, повышение рефлексов, ригидность мускулатуры, атетоидные и хорееподобные движения, судороги.

ССС: снижение АД, тахикардия, аритмия, нарушения проводимости, шок, сердечная недостаточность, в крайне редких случаях - остановка сердца.

Прочее: депрессия дыхания, цианоз, рвота, повышение температуры, потоотделение, мидриаз, олигурия или анурия.

Симптомы передозировки чаще всего возникают в течение 4-х часов после проглатывания и достигают максимальной тяжести через 24 часа. В связи с замедленным всасыванием (повышенный антихолинергический эффект при передозировке), длительным Т_1/2, и кишечно-печеночной циркуляцией лекарственного средства пациент может подвергаться риску в течение 4-6 дней.

Лечение:

Пациенты с подозрением на передозировку имипрамина должны быть госпитализированы и наблюдаться в стационаре не менее 72 часов. Специфического антидота нет, лечение преимущественно заключается в симптоматической и поддерживающей терапии. Так как м-холиноблокирующий эффект препарата может приводить к задержке опорожнения желудка (на 12 и более часов), следует как можно скорее установить желудочный зонд или вызвать рвоту (если пациент в сознании) и ввести активированный уголь.

Требуется непрерывный мониторинг сердечно-сосудистой деятельности, газового и электролитного состава крови.

В качестве симптоматического лечения может применяться противосудорожная терапия (в/в диазепам, фенобарбитал, ингаляционные анестетики и миорелаксанты), искусственная вентиляция легких, установка временного водителя ритма, введение плазмозамещающих жидкостей, допамина или добутамина внутривенно капельно, в исключительных случаях может потребоваться сердечно-легочная реанимация.

Гемодиализ или перитонеальный диализ неэффективны, учитывая низкие плазменные концентрации имипрамина.

По причине высокого объема распределения форсированный диурез также неэффективен.

Учитывая сообщения о том, что физостигмин может вызывать тяжелую брадикардию, асистолию и эпилептические судороги, его применение при передозировке имипрамина не рекомендуется.