Мефлохин

Таблетки белого или почти белого цвета, круглой формы, двояковыпуклые, с риской с одной стороны.

Всасывание

Абсолютная биодоступность мефлохина после приема внутрь не оценивалась (отсутствует внутривенная форма выпуска). Биодоступность таблетированной формы составляет свыше 85% от таковой при приеме раствора внутрь. Прием пищи существенно ускоряет скорость и увеличивает степень всасывания на 40%.

Среднее время достижения максимальной концентрации мефлохина после разового приема - 17 часов (6-24 часа). Максимальные концентрации в плазме в мкг/л примерно равны принятой дозе в мг (например, разовый прием 1000 мг дает максимальную концентрацию около 1000 мкг/л).

После приема 250 мг один раз в неделю равновесная максимальная пламенная концентрация, равная 1000-2000 мкг/л, достигается через 7-10 недель. Для достижения 95% эффективности профилактики необходима концентрация мефлохина в крови, равная 620 нг/мл.

Распределение

Объем распределения мефлохина 20 л/кг, что указывает на проникновение препарата во многие ткани. Накапливается в эритроцитах, внутри которых находятся малярийные паразиты, в концентрациях примерно вдвое превышающих плазменные. Проникает через плаценту и в грудное молоко.

Выведение с грудным молоком, по-видимому, минимальное (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания").

Связь препарата с белками плазмы 98%.

Метаболизм

Метаболизм мефлохина большей частью осуществляется в печени при участии цитохрома Р450. В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что мефлохин метаболизируется в основном изоферментом CYP3A4 с образованием 2 метаболитов: основного метаболита - 2,8-бис-трифторметил-4-хинолиновой карбоксикислоты и спирта.

Основной метаболит неактивен в отношении Р. falciparum, появляется в плазме через 2-4 часа после разового перорального приема препарата, его максимальные концентрации в плазме на 50% превышают таковые мефлохина и достигаются через 2 недели. После этого снижение концентраций основного метаболита и мефлохина в плазме происходит с одинаковой скоростью. Площадь под кривой "концентрация- время" основного метаболита в 3-5 раз превышает аналогичный показатель для исходного препарата.

Другой метаболит, спирт, присутствует в очень малых количествах.

Выведение

Средний период полувыведения мефлохина - 3 недели (от 2 до 4 недель), не меняется при проведении длительной противомалярийной профилактики. Выводится в виде продуктов метаболизма преимущественно с желчью и калом. Общий клиренс, большую часть которого составляет печеночный, равен 30 мл/мин. Выведение неизмененного мефлохина и его основного метаболита почками составляет около 9% и 4%, соответственно. Другие метаболиты в моче не обнаруживаются.

Фармакокинетика в особых случаях

При острой малярии могут наблюдаться изменения фармакокинетических параметров.

Дети и больные старческого возраста

Возраст не влияет на фармакокинетику мефлохина.

Почечная недостаточность

Фармакокинетические исследования у больных с почечной недостаточностью не проводились, поскольку с почками выводится очень малое количество препарата. В сколько-нибудь значимых количествах мефлохин и его основной метаболит с помощью гемодиализа не выводятся. Коррекции дозы для больных на гемодиализе не требуется.

Печеночная недостаточность

У больных с нарушением функции печени выведение мефлохина может замедляться, вследствие чего концентрации препарата в плазме повышаются. Беременность не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику мефлохина.

Раса

Фармакокинетические различия имеют очень небольшое клиническое значение по сравнению с иммунным статусом инфицированного пациента и чувствительностью возбудителя.

Мефлохин действует на бесполые внутриклеточные эритроцитарные формы возбудителей малярии человека Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, на циркулирующие шизонты Plasmodium malariae и Plasmodium ovale.

He активен в отношении печеночных стадий паразитов.

Эффективен в отношении возбудителей малярии, устойчивых к другим противомалярийным препаратам, например, хлорохину, прогуанилу, пириметамину и комбинации пириметамина с сульфонамидами.

Для Р. falciparum возможно развитие резистентности к мефлохину в основном в Юго-Восточной Азии. В некоторых регионах отмечена перекрестная резистентность между мефлохином и галофантрином, мефлохином и хинином. Для получения актуальной информации о резистентности в различных географических регионах необходимо проконсультироваться с национальными экспертными организациями.

Препарат не вызывает гемолиза, связанного с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Лечение легких и среднетяжелых форм малярии, вызванной штаммами Р. falciparum, устойчивыми к другим противомалярийным препаратам, Р. vivax и малярии смешанной этиологии.

Учитывая то, что чувствительность возбудителя может варьироваться с течением времени и в зависимости от географического района, рекомендуется соблюдать указания национальных и международных руководств.

Профилактика малярии у лиц, отъезжающих в опасные по малярии регионы, особенно в регионы с высоким риском инфицирования штаммами Р. falciparum, устойчивыми к другим противомалярийным препаратам.

Неотложная терапия (самопомощь): самостоятельный прием в качестве неотложной терапии при подозрении на малярию, если получить срочную медицинскую помощь не представляется возможным.

Повышенная чувствительность к мефлохину, любым компонентам препарата или близким к нему лекарственным средствам (хинину, хинидину).

Совместное применение с галофантрином, прием галофантрина после терапии мефлохином в течение 15 недель после отмены последнего.

Совместное применение с кетоконазолом, прием кетоконазола после терапии мефлохином в течение 15 недель после отмены последнего.

Применение с профилактической целью при активной форме депрессии и тяжелых психических расстройствах, судорогах (в т.ч. в анамнезе).

Детский возраст до 3 месяцев или с массой тела менее 5 кг (опыт применения препарата ограничен).

Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе препарата лактозы).

С осторожностью:

Печеночная недостаточность, эпилепсия, психические заболевания, заболевания сердца, возраст старше 65 лет.

В комбинации с хинином и хинидином.

В дозах, назначаемых для лечения острой малярии, препарат Мефлохин может давать побочные реакции, сходные с симптомами основного заболевания.

Самые частые побочные действия во время профилактики препаратом Мефлохин обычно слабо выражены и могут уменьшаться при продолжении применения препарата вне зависимости от увеличивающейся концентрации препарата в плазме: тошнота, рвота, головокружение.

Профиль безопасности мефлохина при профилактическом применении характеризуется преобладанием нейропсихических реакций (см. раздел "Особые указания").

Указанные ниже данные о нежелательных реакциях приведены на основании клинических исследований препарата Мефлохин и постмаркетингового опыта применения препарата.

По данным исследований нежелательные явления со стороны нервной системы и психической сферы возникали у 28,8% пациентов, получавших мефлохин, по сравнению с 14% пациентов, получавших атоваквон в комбинации с прогуанилом. Серьезных нежелательных явлений, связанных с применением препарата, в обеих группах не наблюдалось.

В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что препарат не вызывает гемолиза, связанного с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Опыт пострегистрационного применения

Нежелательные реакции классифицированы в соответствии с классами систем органов и абсолютной частотой встречаемости по MedDRA.

Частоту встречаемости определяли следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10000 и <1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно определить частоту исходя из имеющихся данных).

В связи с длительным присутствием препарата на рынке, данные, представленные в указанном ниже списке нежелательных реакций, отражают частоту встречаемости по частоте полученных сообщений, а не по частоте случаев, наблюдавшихся в контролируемых исследованиях.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто: тромбоцитопения.

Нечасто: лейкопения, лейкоцитоз.

Частота неизвестна: агранулоцитоз и апластическая анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто: анорексия.

Нарушения психики

Очень часто: нарушения сна (бессонница, кошмарные сновидения).

Часто: возбуждение, беспокойство, тревога, депрессия, агрессия, эмоциональная лабильность, панические атаки, спутанность сознания, галлюцинации, биполярное расстройство, психотические реакции, включая бредовое расстройство, деперсонализацию и манию, паранойя. Нечасто эти симптомы сохранялись в течение длительного времени после прекращения применения мефлохина.

Сообщалось о случаях суицида, суицидальных мыслей, поведения с риском нанесения себе ущерба, например, суицидальные попытки.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головокружение, потеря равновесия, головная боль, сонливость.

Часто: обмороки, нарушение памяти, сенсорные и моторные невропатии (включая парестезии, тремор, атаксию), судороги.

Нечасто: энцефалопатия.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: нарушения зрения.

Частота неизвестна: затуманивание зрения, катаракта, поражения сетчатки и нейропатия зрительного нерва с возможностью отсроченного проявления, как во время, так и после окончания терапии.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Очень часто: вергиго.

Часто: нарушение слуха, вестибулярные нарушения, включая звон в ушах.

Нарушения со стороны сердца

Часто: тахикардия, ощущение сердцебиения, брадикардия, аритмия, экстрасистолы, другие транзиторные нарушения сердечной проводимости.

Нечасто: AV-блокада.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: нарушения кровообращения (снижение, повышение артериального давления, приливы).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: одышка.

Очень редко: пневмония, пневмонит (возможно аллергической этиологии).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота, диарея, боль в животе, рвота.

Часто: диспепсия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Частота неизвестна: нарушения функции печени, связанные с применением препарата (от бессимптомного транзиторного повышения активности трансаминаз до печеночной недостаточности).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: кожная сыпь, экзантема, эритема, крапивница, зуд, алопеция, гипергидроз.

Нечасто: мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто: мышечная слабость, мышечные судороги, миалгия, артралгия.

Лабораторные и инструментальные данные

Часто: транзиторное повышение активности трансаминаз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: отек, боль в груди, слабость, плохое самочувствие, утомляемость, озноб, лихорадка.

Симптомы: см. раздел "Побочное действие", однако более выраженные.

Лечение: в случае передозировки рекомендуется симптоматическая и поддерживающая терапия. Специфического антидота не существует.