Лозартан Канон

Таблетки круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе - почти белого цвета.

Всасывание

При приеме внутрь лозартан хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и при этом подвергается метаболизму при "первичном прохождении" через печень путем карбоксилирования при участии изофермента CYP2C9 с образованием активного метаболита.

Системная биодоступность лозартана составляет приблизительно 33 %.

Максимальная концентрация лозартана и его активного метаболита достигаются в сыворотке крови приблизительно через 1 час и через 3-4 часа после приема внутрь, соответственно. Прием пищи не влияет на биодоступность лозартана.

Распределение

Лозартан и его активный метаболит связываются с белками плазмы крови (в основном с альбуминами) более чем на 99 %. Объем распределения лозартана составляет 34 л. Лозартан практически не проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).

Метаболизм

Примерно 14 % дозы лозартана, введенного внутривенно или внутрь, превращается в его активный метаболит. После приема внутрь или внутривенного введения меченного радиоактивным углеродом 14C лозартана, радиоактивность циркулирующей плазмы крови обусловлена наличием лозартана и его активного метаболита. Помимо активного метаболита образуются биологически неактивные метаболиты, в том числе два основных, образующихся в результате гидроксилирования боковой бутиловой цепи, и один второстепенный - N-2-тетразол-глюкуронид.

Выведение

Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет около 600 мл/мин и 50 мл/мин, соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет примерно 74 мл/мин и 26 мл/мин, соответственно. При приеме лозартана внутрь около 4 % дозы выводится в неизмененном виде почками и около 6 % дозы выводится почками в виде активного метаболита. Лозартан и его активный метаболит демонстрируют линейную фармакокинетику при приеме внутрь в дозах до 200 мг.

После приема внутрь плазменные концентрации лозартана и его активного метаболита снижаются полиэкспоненциально с конечным периодом полувыведения приблизительно 2 и 6-9 ч, соответственно. При режиме дозирования препарата по 100 мг один раз в сутки не происходит значимой кумуляции в плазме крови ни лозартана, ни его активного метаболита.

Выведение лозартана и его метаболитов происходит через кишечник с желчью и почками. После приема внутрь меченного радиоактивным углеродом 14C лозартана около 35 % радиоактивности обнаруживается в моче и 58 % в кале. После внутривенного введения меченного радиоактивным углеродом 14C лозартана примерно 43 % радиоактивности выявляется в моче и 50 % в кале.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пожилые пациенты: концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови у пожилых пациентов мужского пола с артериальной гипертензией не различаются существенно от значений этих параметров у пациентов мужского пола более молодого возраста с артериальной гипертензией.

Пол: значения плазменных концентраций лозартана у женщин с артериальной гипертензией в 2 раза превышали соответствующие значения у мужчин с артериальной гипертензией. Концентрации активного метаболита у мужчин и женщин не различались. Это явное фармакокинетическое различие, тем не менее, не имеет клинической значимости.

Пациенты с нарушением функции печени: при приеме лозартана внутрь пациентами с легким и умеренным алкогольным циррозом печени, концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови оказались в 5 и 1,7 раза, соответственно, выше, чем у молодых здоровых добровольцев мужского пола.

Пациенты с нарушением функции почек: плазменные концентрации лозартана у пациентов с клиренсом креатинина (КК) выше 10 мл/мин не отличались от таковых у лиц с неизменной функцией почек. При сравнении площади под кривой "концентрация-время" (AUC) у пациентов с нормальной почечной функцией, AUC лозартана у пациентов, находящихся на гемодиализе, оказалось примерно в 2 раза больше. Плазменные концентрации активного метаболита не изменялись у пациентов с нарушением функции почек или находящихся на гемодиализе. Лозартан и его активный метаболит не выводятся с помощью гемодиализа.

Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, главным активным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), а также решающим патофизиологическим звеном развития артериальной гипертензии. Лозартан высокоэффективный при приеме внутрь селективный антагонист рецепторов ангиотензина II (тип АТ1). Ангиотензин II избирательно связывается с АТ1-рецепторами, находящимися во многих тканях (в гладкомышечных тканях сосудов, в надпочечниках, почках и сердце) и выполняет несколько важных биологических функций, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Кроме этого, ангиотензин II стимулирует разрастание гладкомышечных клеток. Лозартан и его фармакологически активный метаболит (Е-3174), как in vitro так и in vivo, блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II, независимо от источника или пути синтеза. В отличие от некоторых пептидных антагонистов ангиотензина II, лозартан не обладает эффектами агониста.

Лозартан избирательно связывается с АТ1-рецепторами и не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов, играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы (ССС). Кроме того, лозартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), отвечающий за разрушение брадикинина. Следовательно, эффекты, напрямую не связанные с блокадой АТ1-рецепторов, включая брадикинин-опосредованные эффекты и развитие периферических отеков (лозартан -1,7 %, плацебо - 1,9 %), не имеют отношения к действию лозартана.

Снижает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС), концентрацию в крови норэпинефрина и альдостерона, артериальное давление (АД), давление в "малом" кругу кровообращения; уменьшает постнагрузку, оказывает диуретический эффект. Препятствует развитию гипертрофии миокарда, повышает толерантность к физической нагрузке у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). При приеме лозартана внутрь увеличивается плазменная активность ренина (ПАР), что приводит к увеличению содержания ангиотензина II в плазме крови. После однократного приема антигипертензивное действие (уменьшается систолическое и диастолическое АД) достигает максимума через 6 часов, затем в течение 24 часов постепенно снижается. В процессе лечения антигипертензивная активность и снижение концентрации альдостерона плазмы крови проявлялись через 2 и 6 недель терапии, что указывает на эффективную блокаду рецепторов ангиотензина II. Однако после замены лозартана активность ренина плазмы крови и уровень ангиотензина II через 3 суток снижались до исходных значений, наблюдавшихся до начала приема препарата.

И лозартан, и его активный метаболит имеют более высокий аффинитет к рецепторам типа АТ1 чем к рецепторам типа АТ2. Активный метаболит является в 10-40 раз более активным, чем лозартан.

• Артериальная гипертензия.
• Снижение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка.
• Хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии, при непереносимости или неэффективности терапии ингибиторами АПФ).
• У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с протеинурией для замедления прогрессирования почечной недостаточности, проявляющейся снижением частоты гиперкреатининемии, частоты развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности, требующей проведения диализа или трансплантации почки, показателей смертности, а также снижение протеинурии.

• Повышенная чувствительность к активному веществу или к другим компонентам препарата.
• Артериальная гипотензия.
• Тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
• Первичный гиперальдостеронизм.
• Одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом и пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 60 мл/мин).
• Беременность, период грудного вскармливания.
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью:

• Нарушение водно-электролитного баланса крови (гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гипомагниемия, гипокалиемия, гиперкалиемия).
• Снижение объема циркулирующей крови (ОЦК).
• Двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, почечная недостаточность.
• Состояние после трансплантации почки (отсутствует опыт применения).
• Аортальный и митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, сердечная недостаточность с сопутствующей тяжелой почечной недостаточностью, тяжелая хроническая сердечная недостаточность (IV функциональный класс по классификации NYHA), сердечная недостаточность с угрожающими жизни аритмиями, ишемическая болезнь сердца.
• Цереброваскулярные заболевания.
• Печеночная недостаточность (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
• Ангионевротический отек в анамнезе.

Классификация ВОЗ частоты развития побочных эффектов:

очень часто - ≥ 1/10 назначений (> 10 %)

часто - от ≥ 1/100 до < 1/10 назначений (>1 % и <10 %)

нечасто - от ≥1/1000 до <1/100 назначений (>0.1 % и <1 %)

редко - от ≥1/10000 до <1/1000 назначений (>0.01 % и <0.1 %)

очень редко - <1/10000 назначений (<0.01 %)

частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы:

Редко: анемия, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы:

Редко: кожная сыпь, крапивница, зуд, ангионевротический отек (включая отек гортани и языка), отек Квинке, аллергический васкулит, пурпура Шенляйна-Г еноха.

Нарушения со стороны нервной системы:

Часто: головокружение, головная боль, нарушение сна, бессонница. Нечасто: беспокойство, сонливость, расстройство памяти, периферическая нейропатия, парестезии, гипестезии, мигрень, тремор, атаксия, депрессия, синкопе, острое нарушение мозгового кровообращения.

Нарушения со стороны органа зрения:

Нечасто: нарушение остроты зрения, конъюнктивит.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

Нечасто: звон в ушах.

Нарушения со стороны органа вкуса:

Нечасто: нарушение вкуса.

Нарушения со стороны сердца:

Часто: ощущение сердцебиения, тахикардия, брадикардия, аритмия.

Нечасто: стенокардия.

Нарушения со стороны сосудов:

Нечасто: ортостатическая гипотензия (дозозависимая).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Часто: кашель, инфекции верхних отделов дыхательных путей (фарингит, ринит, синусит, бронхит), отек слизистой носа.

Нечасто: диспноэ.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Часто: тошнота, диарея, боль в животе, диспепсические расстройства.

Нечасто: анорексия, сухость во рту, рвота, метеоризм, запор, гастрит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Нечасто: нарушение функции печени.

Редко: гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Нечасто: сухость кожи, эритема, гиперемия кожи, фотосенсибилизация, повышенное потоотделение, алопеция.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Часто: судороги в мышцах нижних конечностей, миалгии, боль в спине, грудной клетке, ногах.

Нечасто: артрит, артралгии, фибромиалгия, рабдомиолиз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводяших путей:

Нечасто: инфекции мочевыводящих путей, нарушение функции почек, императивные позывы на мочеиспускание, острая почечная недостаточность.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы:

Нечасто: снижение либидо, импотенция.

Общие нарушения:

Часто: астения, повышенная утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные:

Часто: гиперкалиемия.

Нечасто: умеренное повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови, гипогликемия, гипонатриемия, гиперурикемия.

Очень редко: повышение активности "печеночных" ферментов, гипербилирубинемия.

Симптомы: выраженное снижение артериального давления (АД), тахикардия. Брадикардия может возникнуть вследствие парасимпатической (вагусной) стимуляции.

Лечение: форсированный диурез, симптоматическая терапия. Гемодиализ не эффективен.