Леркамен Дуо

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета; на поперечном разрезе ядро светло желтого цвета.

Не наблюдается никаких фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении лерканидипина и эналаприла.

Лерканидипин

Всасывание: лерканидипин всасывается полностью (в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ)) после приема внутрь. При «первичном прохождении» через печень, вследствие высокого метаболизма, абсолютная биодоступность при приеме внутрь после еды составляет приблизительно 10%, при приеме натощак биодоступность уменьшается на 1/3. Биодоступность после применения лерканидипина увеличивается в 4 раза, если препарат принимается не позднее 2 часов после приема жирной пищи. Поэтому препарат следует принимать не ранее чем за 15 минут до еды. Максимальная концентрация лерканидипина в плазме крови (Сmах) наблюдается через 1,5-3 часа. Не кумулирует при повторном применении. Терапевтическое действие лерканидипина сохраняется на протяжении 24 часов.

Концентрация лерканидипина в плазме крови при приеме внутрь находится в не прямо пропорциональной зависимости от дозировки (нелинейная зависимость). При приеме 10 мг, 20 мг или 40 мг максимальная концентрация лерканидипина в плазме крови определялась в соотношении 1:3:8 соответственно, и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) - в соотношении 1:4:18, что предполагает прогрессирующую сатурацию при «первичном прохождении» через печень. Соответственно, биодоступность увеличивается с увеличением дозы.

распределение: распределение лерканидипина из плазмы крови в ткани и органы происходит быстро и интенсивно. Связывание лерканидипина с белками плазмы крови превышает 98%. У пациентов с почечной и печеночной недостаточностью содержание белков плазмы уменьшено, поэтому свободная фракция лерканидипина может быть увеличена.

Метаболизм: лерканидипин метаболизируется с помощью изофермента печени СYРЗА4 с образованием неактивных метаболитов.

Выведение: препарат в неизменном виде практически не обнаруживается в моче и каловых массах. Около 50% принятой дозы лерканидипина выводится почками, среднее значение периода полувыведения (Т1/2) лерканидипина составляет 8-10 часов.

У пациентов пожилого возраста и пациентов с легкой или средней степени тяжести почечной недостаточностью или с легкой или средней степени выраженности печеночной недостаточностью фармакокинетические параметры лерканидипина такие же, как у общей группы пациентов. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или у пациентов, находящихся на гемодиализе, была отмечена более высокая концентрация лекарственного препарата (приблизительно на 70%) в сыворотке крови по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с печеночной недостаточностью (от средней до тяжелой) системная биодоступность лерканидипина увеличена, так как препарат метаболизируется преимущественно в печени.

Эналаприл

Всасывание: процент всасывания эналаприла после приема внутрь составляет около 60%. Сmах эналаприла в плазме крови наблюдается через 1 час. Прием пищи не влияет на всасывание эналаприла.

Распределение и метаболизм: при приеме внутрь эналаприл быстро гидролизуется до эналаприлата, который оказывает ингибирующее действие на АПФ. Максимальная концентрация эналаприлата в сыворотке крови наблюдается примерно через 4 часа после приема препарата. Период полувыведения (эффективный полупериод) эналаприлата после многократного перорального приема эналаприла составляет 11 часов. Связывание эналаприла с белками плазмы крови не превышает 60 %.

Выведение: Выведение эналаприлата осуществляется преимущественно через почки. Компонентами выведения являются эналаприлат, составляющий приблизительно 40% от принятой дозы, и эналаприл в неизмененном виде (приблизительно 20%).

У пациентов с почечной недостаточностью длительность действия эналаприла и эналаприлата увеличивается.

У пациентов с легкой или средней степени тяжести почечной недостаточностью (клиренс креатинина 40-60 мл/мин) при приеме 5 мг эналаприла один раз в сутки, стадия плато площади под кривой «концентрация-время» (AUC) эналаприлата удвоена по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) площадь под кривой «концентрация-время» увеличивается примерно в 8 раз. В такой стадии почечной недостаточности Т1/2 эналаприлата увеличивается при приеме многократных доз эналаприла малеата, и время достижения стадии плато площади под кривой «концентрация-время» удлиняется.

Эналаприлат может быть удален из общего кровотока посредством гемодиализа. Диализный клиренс составляет 62 мл/мин.

Препарат представляет собой комбинацию ингибитора ангиотензин превращающего фермента (АПФ)(эналаприл) и блокатора «медленных» кальциевых каналов (БMКК) (лерканидипин), двух антигипертензивных компонентов с комплементарным механизмом действия, направленным на контроль артериального давления у больных с первичной артериальной гипертензией.

Лерканидипин

Лерканидипин - производное дигидропиридина, ингибирует трансмембранный поток кальция в сердечные клетки и клетки гладкой мускулатуры сосудов. Механизм антигипертензивного действия обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкие мышцы сосудов, в результате чего снижается общее периферическое сосудистое сопротивление. Несмотря на короткий период полувыведения из плазмы крови, лерканидипин обладает длительной антигипертензивной активностью, обусловленной высоким коэффициентом распределения в мембране, и лишен отрицательного инотропного эффекта в связи с его высокой сосудистой селективностью.

В связи с тем, что вызванная лерканидипином вазодилатация возникает постепенно, острая гипотензия с рефлекторной тахикардией у пациентов с артериальной гипертензией возникала нечасто.

Как и в случае с другими асимметричными молекулами 1,4-дигидропиридинов, антигипертензивная активность лерканидипина свойственна в основном его S-энантиомеру (оптическому изомеру).

Эналаприл

Эналаприл – ингибитор АПФ, подавляет образование ангиотензина II и устраняет его сосудосуживающее действие. Эналаприл снижает артериальное давление, в положении лежа и стоя, не вызывая увеличения частоты сердечных сокращений. В связи с тем, что АПФ идентичен кининазе II, эналаприл также может подавлять деградацию брадикинина, пептида с выраженным вазодилатирующим действием. Однако, роль данного механизма в терапевтическом эффекте эналаприла остается неясной.

Несмотря на то, что механизм, в соответствии с которым эналаприл снижает артериальное давление, в основном обусловлен подавлением ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), эналаприл проявляет свои антигипертензивные свойства даже у больных с низким содержанием ренина. Эналаприл снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, уменьшает постнагрузку и преднагрузку на сердце. Эналаприл снижает давление заклинивания легочных капилляров. После приема эналаприла, несмотря на усиление кровообращения в почках, скорость клубочковой фильтрации оставалась прежней. Симптоматическая ортостатическая гипотензия возникает нечасто. У некоторых больных может потребоваться несколько недель лечения для постепенного снижения артериального давления до оптимальных показателей. Быстрого повышения артериального давления после резкого прекращения приема эналаприла отмечено не было. В популяции больных с заболеваниями почек при наличии или отсутствии сахарного диабета после приема эналаприла наблюдается снижение альбуминурии, выведения иммуноглобулина класса G (IgG) с мочой и снижение содержания общего количества белка в моче. Эффективное подавление активности АПФ обычно происходит в течение 2-4 часов после однократного перорального приема эналаприла. Появление антигипертензивного эффекта наблюдается, как правило, спустя один час с максимальным снижением артериального давления через 4-6 часов после приема лекарственного препарата. Продолжительность действия зависит от дозы, но в рекомендованном диапазоне доз гемодинамический эффект сохраняется в течение минимум 24 часов.

Эссенциальная гипертензия (при неэффективности монотерапии эналаприлом 20 мг).

• Повышенная чувствительность к лерканидипину, эналаприлу или к любому другому ингибитору АПФ и другим БМКК, производным дигидропиридина, а также к любому другому компоненту препарата;
• обструкция выносящего тракта левого желудочка, включая стеноз аортального клапана;
• хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• наследственный и/или идиопатический ангионевротический отек, в том числе – в анамнезе;
• у пациентов с сахарным диабетом или с нарушением функции почек (при скорости клубочковой фильтрации <60 мл/мин/1,73 м2) на фоне применения препаратов, содержащих алискирен;
• нестабильная стенокардия;
• в течение первого месяца после перенесенного инфаркта миокарда;
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин), включая пациентов, находящихся на гемодиализе;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента СYРЗА4 (кетоконазол, итраконазол, эритромицин, ритонавир, тролеандомицин), а также циклоспорином и грейпфрутовым соком;
• ангионевротический отек на фоне применения ингибиторов АПФ (в анамнезе);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы и синдром глюкозо галактозной мальабсорбции;
• детский возраст (до 18 лет);
• беременность, грудное вскармливание; женщины, способные к деторождению и не пользующиеся надежными средствами контрацепции.

С осторожностью

• синдром слабости синусового узла (без одновременного применения искусственного водителя ритма сердца);
• левожелудочковая недостаточность, ишемическая болезнь сердца;
• почечная недостаточность (клиренс креатинина более 30 мл/мин);
• реноваскулярная гипертензия;
• цереброваскулярные заболевания;
• состояние после недавно выполненной трансплантации почки (опыт применения отсутствует);
• печеночная недостаточность;
• угнетение костномозгового кроветворения (нейтропения/агранулоцитоз);
• тяжелые аутоиммунные заболевания соединительной ткани (в том числе, склеродермия, системная красная волчанка);
• одновременное применение с иммунодепрессантами, аллопуринолом, прокаинамидом;
• одновременное применение с индукторами CYP3A4 (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин);
• сахарный диабет;
• хирургические вмешательства и общая анестезия;
• пациенты, соблюдающие диету с ограничением потребления поваренной соли;
• гиперкалиемия;
• одновременное применение с препаратами лития;
• одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II или препаратами, содержащими алискирен;
• анафилактоидные реакции при десенсибилизации к ядам перепончатокрылых;
• анафилактоидные реакции во время афереза липопротеинов низкой плотности;
• пациенты негроидной расы;
• состояния, сопровождающиеся снижением объема циркулирующей крови (ОЦК), в том числе диарея, рвота, а также на фоне применения диуретиков;
• первичный гиперальдостеронизм.

Обзор данных по профилю безопасности

Безопасность препарата Леркамен® Дуо оценивалась в пяти двойных слепых контролируемых клинических исследованиях и в двух долгосрочных открытых исследованиях длительного лечения. В общей сложности препарат Леркамен® Дуо в дозах 10 мг/10 мг, 20 мг/10 мг и 20 мг/20 мг получал 1141 пациент. Побочные эффекты, наблюдавшиеся при комбинированной терапии, были схожи с побочными эффектами, уже зарегистрированными при применении отдельных компонентов. Наиболее часто наблюдавшиеся нежелательные реакции во время терапии препаратом Леркамен® Дуо включали кашель (4,03%), головокружение (1,67%) и головную боль (1,67%).

Сводная таблица нежелательных реакций

В приведённой ниже таблице представлены нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях препарата Леркамен® Дуо, применявшегося в дозах 10 мг/10 мг, 20 мг/10 мг и 20 мг/20 мг, для которых с достаточными основаниями можно предполагать наличие причинно-следственной связи; эти явления представлены по классам систем органов MedDRA и частоте с использованием следующих категорий: очень часто ( 1/10), часто ( ≥1/100 - <1/10), нечасто ( ≥1/1000 - <1/100), редко ( ≥1/10 000 - < 1/1000), очень редко (<1/10 000) и неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Побочные эффекты, наблюдавшиеся только у одного пациента, указаны в категории «редко».

Дополнительная информация по отдельным компонентам

Нежелательные реакции, зарегистрированные при применении одного из отдельных компонентов (эналаприла или лерканидипина), также могут являться потенциальным побочным эффектом препарата Леркамен® Дуо, даже если они не наблюдались в клинических исследованиях или в ходе постмаркетингового наблюдения.

Монотерапия эналаприлом

При применении эналаприла зарегистрированы следующие нежелательные лекарственные реакции:

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы:

Нечасто: анемия (включая апластическую и гемолитическую).

Редко: нейтропения, снижение концентрации гемоглобина, снижение гематокрита, тромбоцитопения, агранулоцитоз, угнетение костного мозга, панцитопения, лимфаденопатия, аутоиммунные заболевания.

Нарушения со стороны эндокринной системы:

Неизвестно: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Нарушения со стороны метаболизма и питания:

Нечасто: гипогликемия.

Нарушения со стороны нервной системы и психические расстройства:

Часто: головная боль, депрессия.

Нечасто: спутанность сознания, сонливость, инсомния, нервозность, парестезия, вертиго.

Редко: патологические сновидения, нарушения сна.

Нарушения со стороны органа зрения:

Очень часто: расфокусированность зрения.

Нарушения со стороны сердца и сосудов:

Очень часто: головокружение.

Часто: артериальная гипотензия (включая ортостатическую гипотензию), синкопальное состояние, боль в грудной клетке, нарушения ритма, стенокардия, тахикардия.

Нечасто: ортостатическая гипотензия, ощущение сильного сердцебиения, инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения*, возможно обусловленное чрезмерной гипотензией у пациентов из группы высокого риска.

Редко: синдром Рейно.

* Частота явлений была схожа с частотой в группах плацебо и активного контроля в клинических исследованиях.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Очень часто: кашель.

Часто: одышка.

Нечасто: ринорея, боль в глотке и охриплость голоса, бронхоспазм / астма.

Редко: лёгочные инфильтраты, ринит, аллергический альвеолит / эозинофильная пневмония.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто: тошнота.

Часто: диарея, боль в животе, нарушение вкуса.

Нечасто: кишечная непроходимость, панкреатит, рвота, диспепсия, запор, анорексия, раздражение стенок желудка, сухость во рту, пептическая язва.

Редко: стоматит / афтозные язвы, глоссит.

Очень редко: кишечный ангионевротический отёк.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Редко: печеночная недостаточность, гепатит - гепатоцеллюлярный или холестатический, гепатит, включая некроз печени, холестаз (включая желтуху).

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки:

Часто: сыпь, гиперчувствительность / ангионевротический отёк: регистрировался ангионевротический отёк лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани.

Нечасто: диафорез, зуд, крапивница, алопеция.

Редко: мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, пузырчатка, эритродермия.

Сообщалось о случаях регистрации симптомокомплекса, который может включать некоторые или все перечисленные ниже явления: лихорадка, серозит, васкулит, миалгия / миозит, артралгия / артрит, положительный результат анализа на антинуклеарные антитела, повышение СОЭ, эозинофилия и лейкоцитоз. Возможна сыпь, фотосенсибилизация или другие дерматологические проявления.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Нечасто: нарушение функции почек, почечная недостаточность, протеинурия.

Редко: олигурия.

Нарушения со стороны половой системы и молочных желёз:

Нечасто: импотенция.

Редко: гинекомастия.

Общие нарушения и нарушения в области введения препарата:

Очень часто: астения.

Часто: усталость.

Нечасто: спазмы мышц, приливы, тиннитум, недомогание, лихорадка.

Результаты обследований:

Часто: гиперкалиемия, повышение концентрации креатинина в сыворотке.

Нечасто: повышение концентрации мочевины в крови, гипонатриемия.

Редко: повышение активности ферментов печени, повышение концентрации билирубина в сыворотке.

Монотерапия лерканидипином

Нежелательные лекарственные реакции, наиболее часто наблюдавшиеся в контролируемых клинических исследованиях, включали головную боль, головокружение, периферические отеки, тахикардию, ощущение сильного сердцебиения и гиперемию (каждое из явлений наблюдалось менее чем у 1% пациентов).

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень редко: гиперчувствительность.

Психические нарушения

Редко: сонливость.

Нарушения со стороны нервной системы

Нечасто: головная боль, головокружение.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: тахикардия, ощущение сильного сердцебиения.

Редко: стенокардия.

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто: гиперемия.

Очень редко: синкопальное состояние.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Редко: тошнота, диспепсия, диарея, боль в животе, рвота.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Редко: сыпь.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Редко: миалгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Редко: полиурия.

Общие нарушения и нарушения в области введения препарата

Нечасто: периферические отеки.

Редко: астения, усталость.

На основании спонтанных сообщений, полученных в ходе постмаркетингового наблюдения, были идентифицированы следующие очень редкие (<1/10 000) нежелательные реакции: гипертрофия дёсен, обратимое повышение активности трансаминаз в сыворотке, артериальная гипотензия, учащенное мочеиспускание и боль в грудной клетке.

При применении некоторых дигидропиридинов в редких случаях возможно развитие боли в грудной клетке с прекордиальной локализацией или стенокардии. В очень редких случаях у пациентов с ранее существовавшей стенокардией возможно увеличение частоты, длительности или тяжести этих приступов. Возможны изолированные случаи инфаркта миокарда.

Лерканидипин, по-видимому, не обладает никакими неблагоприятными эффектами в отношении уровней глюкозы в крови или липидов сыворотки.

В ходе постмаркетингового применения зарегистрирован ряд случаев преднамеренной передозировки, при которых потребовалась госпитализация; пациенты принимали эналаприл / лерканидипин в дозах от 100 до 1000 мг (каждый препарат). Симптомы, о которых сообщалось (снижение систолического артериального давления, брадикардия, беспокойство, сонливость и боль в боку), также могли быть обусловлены сопутствующим применением высоких доз других препаратов (например, β-блокаторов). Передозировка может вызвать состояния, обусловленные передозировкой любого из действующих веществ.

Лерканидипин:

Симптомы: периферическая вазодилатация с выраженным снижением АД и рефлекторной тахикардией, рвота.

Лечение: лечение симптоматическое. В случае развития гипотензии пациентов следует поместить в позу лежа на спине, на плоской поверхности, с ногами, приподнятыми на 25-30 см. Выбор метода лечения зависит от степени передозировки и от наблюдаемых симптомов. Применяют следующие методы оказания медицинской помощи: промывание желудка, прием высоких доз катехоламинов, фуросемида, сердечных гликозидов и плазмозаменителей, активированного угля, слабительных средств и внутривенное введение допамина. Также для предотвращения развития брадикардии возможно внутривенное введение атропина. Учитывая длительное фармакологическое действие лерканидипина, за сердечно-сосудистым статусом пациентов с передозировкой необходимо наблюдать в течение по крайней мере 24 часов. В настоящее время отсутствуют сведения о значении диализа. Поскольку этот препарат характеризуется высокой липофильностью, его уровни в плазме с высокой вероятностью не будут указывать на длительность фазы риска. Диализ может быть не эффективен.

Эналапрuл:

Симптомы: основной признак передозировки - выраженное снижение АД, начинающееся примерно через 6 часов после приёма таблеток, которое сопровождается блокадой РААС и каталепсией. Также может развиться коллапс, электролитный дисбаланс, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, ощущение сердцебиения, брадикардия, головокружение, тревога и кашель.

Лечение: лечение симптоматическое. В случае развития гипотензии пациентов следует поместить в позу лежа на спине, на плоской поверхности, с ногами, приподнятыми на 25-30 см. В тяжелых случаях рекомендуется внутривенное введение 0,9% раствора натрия хлорида и, если это возможно, внутривенное введение катехоламинов. Если симптомы передозировки развились сразу после приема препарата, необходимо вызвать рвоту, провести промывание желудка и принять препараты из группы адсорбирующих средств или натрия сульфат. Эналаприлат может быть выведен из кровеносного русла при помощи гемодиализа. При резистентной к терапии брадикардии показано применение искусственного водителя ритма. Необходим длительный мониторинг показателей жизненно важных функций, электролитов сыворотки и креатинина.

Срок годности 2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Организация, принимающая претензии от потребителей:

ООО «Берлин-Хеми/А.Менарини», Россия
123112, г. Москва, Пресненская набережная, д. 10, БЦ «Башня на Набережной», Блок Б,
тел. (495) 785-01-00, факс (495) 785-01-01.