Кстанди

Непрозрачная, продолговатая мягкая желатиновая капсула от белого до почти белого цвета с маркировкой "ENZ" черными чернилами на одной стороне. Содержимое капсулы - маслянистая жидкость светло-жёлтого цвета.

Энзалутамид плохо растворим в воде. В данном препарате растворимость энзалутамида увеличена благодаря использованию каприлокапроил макроголглицеридов и эмульгатора/сурфактанта. В доклинических исследованиях абсорбция энзалутамида увеличивалась при растворении в каприлокапроил макроголглицеридах.

Фармакокинетика энзалутамида была изучена у пациентов с раком предстательной железы и у здоровых добровольцев. Средний период полувыведения (Т1/2) энзалутамида у пациентов после однократного перорального приема составляет 5,8 суток (от 2,8 до 10,2 дней), а равновесная концентрация достигается примерно через месяц. При ежедневном пероральном введении энзалутамид аккумулируется примерно в 8,3 раз быстрее разовой дозы. Суточные колебания концентрации в плазме крови незначительные (соотношение от пика до минимума 1,25). Выведение энзалутамида, главным образом, осуществляется путем печеночного метаболизма с образованием активного метаболита, который является столь же активным, как и энзалутамид и циркулирует в плазме примерно в той же концентрации, что и энзалутамид.

Абсорбция

Максимальная концентрация в плазме (Сmах) энзалутамида у пациентов наблюдалась через 1 - 2 часа после приема. На основе изучения баланса массы у людей, всасывание при пероральном приеме энзалутамида оценивается, по меньшей мере, на уровне 84,2%. Энзалутамид не является субстратом эффлюксных транспортеров Р-гликопротеина или BCRP. Стабильный уровень, среднее значение Сmах энзалутамида и его активного метаболита составляет 16,6 мкг/мл (коэффициент вариации [CV] 23%) и 12,7 мкг/мл (CV 30%), соответственно.

Прием пищи не оказывает значимого влияния на степень абсорбции энзалутамида. В клинических исследованиях Кстанди применялся независимо от приема пищи.

Распределение

Средний объем распределения энзалутамида у пациентов после однократного перорального приема составляет 110 л (CV 29%). Объем распределения энзалутамида больше, чем объем общего количества жидкости в организме, что указывает на активное распределение в периферических тканях. Исследования на грызунах показали, что энзалутамид и его активный метаболит может проникать через гематоэнцефалический барьер.

Энзалутамид на 97-98% связывается с белками плазмы, в первую очередь с альбумином. Активный метаболит связывается с белками плазмы на 95%. В исследованиях in vitro не отмечалось замещения связывания с белками плазмы между энзалутамидом и другими препаратами с высокой связывающей способностью (варфарин, ибупрофен и салициловая кислота).

Метаболизм

Энзалутамид активно метаболизируется. В плазме крови человека присутствуют два основных метаболита: N-десметил энзалутамид (активный) и производное соединение карбоновой кислоты (неактивный). Энзалутамид метаболизируется ферментами CYP2C8 и, в меньшей степени, CYP3A4/5, которые играют важную роль в формировании активного метаболита. В исследовании in vitro N-десметил энзалутамид метаболизируется до метаболита карбоновой кислоты за счет карбоксилэстеразы 1, которая также играет небольшую роль в метаболизме энзалутамида до метаболита карбоновой кислоты. N-десметил энзалутамид не метаболизировался ферментами CYP in vitro.

В условиях клинического применения энзалутамид является сильным индуктором фермента CYP3A4, умеренным индуктором ферментов CYP2C9 и CYP2C19, и не имеет клинически значимого влияния на фермент CYP2C8.

Выведение

Средний кажущийся клиренс энзалутамида у пациентов составляет от 0,520 и 0,564 л/час. При пероральном приеме меченного 14С-энзалутамида к 77 дню выводилось приблизительно 84,6% радиоактивной дозы: 71,0% выводился почками (в первую очередь как неактивный метаболит с незначительным количеством энзалутамида и активного метаболита), и 13,6% выводился через кишечник (0,39% дозы энзалутамида в неизмененном виде).

Данные лабораторных исследований показывают, что энзалутамид не является субстратом для ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ или ОСТ1; и N-десметил энзалутамид не является субстратом для Р- гликопротеина и BCRP.

Данные лабораторных исследований показывают, что энзалутамид и его основные метаболиты не ингибируют следующие транспортеры при клинически значимых концентрациях: ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, ОСТ2 или ОАТ1.

Линейность

В диапазоне доз от 40 до 160 мг серьезных отклонений от пропорциональности дозы не наблюдается. Значения стабильного уровня Cmin энзалутамида и его активного метаболита у отдельных пациентов оставались неизменными в течение более одного года продолжительной терапии, демонстрируя временную линейную фармакокинетику после достижения стабильного уровня концентрации.

Особенности фармакокинетики у отдельных категорий пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Исследования по применению энзалутамида у пациентов с почечной недостаточностью не проводились. Пациенты с уровнем сывороточного креатинина > 177 мкмоль/л (2 мг/дл) были исключены из клинических исследований. Основываясь на популяционном анализе фармакокинетики, для пациентов со значениями клиренса креатинина > 30 мл/мин (по формуле Кокрофт и Голт) коррекция дозы не требуется. Энзалутамид не изучался у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, поэтому при лечении этих пациентов рекомендуется назначать препарат с осторожностью. Маловероятно, что энзалутамид будет значительно выводиться с помощью интермиттирующего гемодиализа или постоянного амбулаторного перитонеального диализа.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Нарушение функции печени не оказывало выраженного влияния на суммарную экспозицию энзалутамида или его активного метаболита. Период полувыведения препарата был, однако, увеличен в два раза у пациентов с тяжелым нарушением функции печени в сравнении со здоровыми участниками исследования из контрольной группы (10,4 дня по сравнению с 4,7 дня), что, возможно, связано с увеличенным распределением в тканях.

Фармакокинетика энзалутамида была изучена у пациентов с исходной легкой (N = 6), умеренной (N = 8) или тяжелой (N = 8) печеночной недостаточностью (классы А, В и С по шкале Чайлд-Пью. соответственно) и у 22 пациентов из контрольной группы с нормальной функцией печени. После однократного перорального приема энзалутамида в дозе 160 мг, значения AUC и Сmах энзалутамида у пациентов с легкой недостаточностью увеличились на 5% и 24%, соответственно, значения AUC и Сmах энзалутамида у пациентов с умеренными нарушениями увеличились на 29% и снизились на 11%, соответственно, значения AUC и Сmах энзалутамида у пациентов с тяжелыми нарушениями увеличились на 5% и снизились на 41%, соответственно, по сравнению с контрольной группой. На сумму несвязанного энзалутамида плюс несвязанный активный метаболит, значения AUC и Сmах у пациентов с легкими нарушениями увеличились на 14% и 19%, соответственно, AUC и Сmах у пациентов с умеренными нарушениями увеличились на 14% и снизились на 17%, соответственно, значения AUC и Сmах энзалутамида у пациентов с тяжелыми нарушениями увеличились на 34% и снизились на 27%, соответственно, по сравнению с контрольной группой.

Расовая принадлежность

Большинство пациентов, участвовавших в клинических исследованиях (>77%), были европейцами. По данным исследования фармакокинетики у пациентов с раком предстательной железы в Японии и Китае не отмечалось клинически значимых различий в фармакокинетике между популяциями. Данных для оценки потенциальных различий фармакокинетики энзалутамида между другими расами недостаточно.

Пожилые люди

Не было отмечено клинически значимого влияния возраста на фармакокинетику энзалутамида. Коррекция дозы у пожилых людей не требуется.

Рак предстательной железы зависит от наличия андрогенов и реагирует на подавление активности андрогенных рецепторов. Несмотря на низкие или даже неопределяемые уровни андрогенов в плазме крови, активность андрогенных рецепторов на клетках опухоли продолжает способствовать прогрессированию болезни. Стимуляция роста опухолевых клеток с помощью андрогенных рецепторов требует их транслокации в ядро клетки и связывания с ДНК.

Энзалутамид является мощным ингибитором андрогенных рецепторов, который блокирует несколько этапов сигнального пути андрогенных рецепторов. Энзалутамид конкурентно ингибирует связывание андрогенов с андрогенными рецепторами, угнетает ядерную транслокацию активированных рецепторов и ингибирует связывание активированных рецепторов андрогенов с ДНК даже в условиях избыточной экспрессии андрогенных рецепторов и в клетках опухоли, резистентных к антиандрогенам.

Лечение энзалугамидом подавляет рост клеток опухоли предстательной железы in vitro и может индуцировать гибель клеток и регрессию опухоли. В доклинических исследованиях у энзалутамида отсутствовала активность агониста андрогенных рецепторов.

Кстанди показан для лечения:

• кастрационно-резистентного рака предстательной железы;
• метастатического гормоночувствительного рака предстательной железы.

Гиперчувствительность к действующему веществу (энзалутамиду) или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Противопоказан у женщин и детей.

С осторожностью:

• У пациентов с риском развития судорог;
• у пациентов с синдромом задней обратимой энцефалопатии (рекомендуется прекратить прием препарата Кстанди при подтвержденном диагнозе);
• при одновременном применении с лекарственными средствами, которые являются чувствительными субстратами многих метаболизирующих ферментов или транспортеров;
• тяжелая почечная недостаточность;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• следует проявлять осторожность у пациентов, которые недавно перенесли инфаркт миокарда (в течение последних 6 месяцев) или страдают нестабильной стенокардией (в течение последних 3 месяцев), сердечной недостаточностью класса III или IV по шкале NYHA с фракцией выброса левого желудочка менее 55%, брадикардией или неконтролируемой артериальной гипертензией;
• у пациентов с риском удлинения интервала QT;
• при одновременном применении с химиотерапией на основе доцетаксела;
• наследственная непереносимость фруктозы;
• следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов изофермента CYP2C8.

Наиболее частыми нежелательными реакциями являются астения/усталость, "приливы", гипертония и падения. Другие важные нежелательные реакции включают переломы, когнитивные расстройства и нейтропению.

Судороги наблюдались у 0,4% пациентов, получавших энзалутамид, у 0,1% пациентов в группе плацебо и у 0,3% пациентов, получавших бикалутамид.

Были зарегистрированы редкие случаи синдрома обратимой задней энцефалопатии у пациентов, получавших энзалутамид.

Ниже приведены и распределены по частоте нежелательные реакции, наблюдавшиеся входе клинических исследований. Категории частоты распределены следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000); неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической системы:

• нечасто: лейкопения, нейтропения неизвестно*: тромбоцитопения

Нарушения со стороны иммунной системы:

• неизвестно*: отек лица, отек языка, отек губ, отек глотки

Психические расстройства:

• часто: тревожность
• нечасто: галлюцинации

Нарушения со стороны нервной системы:

• часто: головная боль, ухудшение памяти, амнезия, нарушение внимание, дисгевзия, синдром беспокойных ног
• нечасто: когнитивные расстройства, судороги1
• неизвестно*: синдром задней обратимой энцефалопатии

Нарушения со стороны сердца:

• часто: ишемическая болезнь сердца2
• неизвестно: удлинение интервала QT

Нарушения со стороны сосудов:

• очень часто: "приливы", артериальная гипертензия

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

• неизвестно*: тошнота, рвота, диарея

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

• часто: сухость кожи, кожный зуд
• неизвестно*: сыпь, тяжелые кожные реакции4

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

• часто: переломы3
• неизвестно*: миалгия, мышечные спазмы, мышечная слабость, боль в спине

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы:

• часто: гинекомастия

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

• часто: астения , утомляемость

Травмы, отравления и осложнения, вызванные проведением исследовательских процедур:

• часто: падения

* Сообщения, полученные в пострегистрационный период

1 по оценке с использованием узкого термина SMQ "Судороги", включая судороги, большой эпилептический припадок, сложные парциальные припадки, парциальные припадки и эпилептический статус. Включая редкие случаи судорог с осложнениями, приводящими к смертельному исходу.

2 по оценке с использованием узких терминов SMQ "Инфаркт миокарда" и "Другие виды ишемической болезни сердца", включая следующие термины предпочтительного употребления, наблюдаемые, как минимум, у 2 пациентов в рандомизированных плацебо- контролируемых исследованиях III фазы: стенокардия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, острый инфаркт миокарда, острый коронарный синдром, нестабильная стенокардия, ишемия миокарда и артериосклероз коронарных артерий.

3 включая все термины предпочтительного употребления со словом "перелом" в костях.

4 по оценке с использованием узких терминов SMQ "Тяжелые кожные нежелательные кожные реакции!. В пострегистрационном периоде были зарегистрированы острый генерализованный эритематозный пустулез, буллезный дерматит, генерализованный эксфолиативный дерматит, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями, мультиформная эритема, эксфолиативная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями, мультиформная эритема, эксфолиативная сыпь, синдром Стивена-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и токсические кожные высыпания.

Судороги

В ходе контролируемых клинических исследований судороги отмечались у 22 пациента (0,5%) из 4168 пациентов, которые ежедневно принимали энзалутамид в дозе 160 мг, у 1 пациента (0,1%), получавшего плацебо, и у 3 пациентов (0,3%), получавшего бикалутамид. Доза представляется важным предиктором риска развития судорог, о чем свидетельствуют данные доклинических исследований и данные исследований с увеличением дозы. Из контролируемых клинических исследований исключались пациенты с судорогами в анамнезе или факторами риска возникновения судорог.

В несравнительном исследовании UPWARD для оценки частоты возникновения судорожных припадков у пациентов с предрасполагающими факторами их развития 1,6% пациентов, включенных в исследование, имели в анамнезе судорожные припадки, у 8 из 366 (2,2 %) пациентов, получавших энзалутамид, отмечали судорожные припадки. Медиана продолжительности лечения составляла 9,3 месяца.

Механизм, посредством которого энзалутамид может снижать судорожный порог, неизвестен. Однако он может быть связан с данными исследований in vitro, которые показали, что энзалутамид и его активный метаболит связываются и могут ингибировать активность хлорных каналов ГАМК-рецепторов.

Ишемическая болезнь сердца

В рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях ишемическая болезнь сердца возникла у 3,7% пациентов, получавших энзалутамид плюс АДТ, по сравнению с 1,5 % пациентов, получавших плацебо плюс АДТ.

Антидотов энзалутамида не существует. В случае передозировки лечение энзалутамидом следует прекратить и принять общие меры с учетом периода полувыведения 5,8 суток. После передозировки у пациентов может быть повышенный риск развития судорог.