Китруда

Концентрат для приготовления раствора для инфузий ;в виде прозрачного или опалесцирующего раствора от бесцветного до светло-желтого цвета.

Фармакокинетику пембролизумаба изучали в исследованиях с участием 2188 пациентов с метастатической или неоперабельной меланомой, немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) или другими видами злокачественных опухолей, получавших препарат в дозировках от 1 до 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели. Фармакокинетика пембролизумаба была сопоставимой по изучаемым показаниям.

Всасывание

Препарат Китруда® ;вводят в/в, поэтому пембролизумаб немедленно и полностью становится биодоступным.

Распределение

В соответствии с ограниченным внесосудистым распределением, Vdпембролизумаба в равновесном состоянии незначительный (примерно 7.5 л; коэффициент вариации (CV): 21%). Как и другие антитела, пембролизумаб не связывается с белками плазмы специфичным путем.

Метаболизм

Пембролизумаб подвергается катаболизму неспецифичными путями, метаболизм препарата не отражается на его клиренсе.

Выведение

Системный клиренс пембролизумаба составляет примерно 0.2 л/сут (CV: 37%); конечный Т1/2 ;составляет примерно 26 дней (CV: 37%). Экспозиция пембролизумаба, выраженная как Сmах ;или AUC, увеличивалась пропорционально дозе в пределах диапазона эффективных доз. При повторном введении было показано, что клиренс пембролизумаба не зависит от времени, а системное накопление примерно в 2.2 раза выше при введении каждые 3 недели. Околоравновесные концентрации пембролизумаба достигались на 18 неделе; медиана Cmin ;на 18 неделе составляла примерно 22.8 мкг/мл при режиме дозирования 2 мг/кг каждые 3 недели.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Влияние различных ковариат на фармакокинетику пембролизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе. Следующие факторы не оказывали клинически значимого влияния на клиренс пембролизумаба: возраст (от 15 до 94 лет), пол, раса, легкая или умеренная степень почечной недостаточности, легкая степень тяжести печеночной недостаточности, опухолевая масса. Взаимосвязь между массой тела и клиренсом подтверждает использование фиксированного режима дозирования или режима дозирования в зависимости от массы тела для обеспечения адекватного и схожего контроля экспозиции.

Влияние почечной недостаточности на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с легкой (60 ≤ СКФ < 90 мл/мин/1.73 м2) или умеренной (30 ≤ СКФ < 60 мл/мин/1.73 м2) почечной недостаточностью в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (СКФ ≥ 90 мл/мин/1.73 м2). Не выявлены клинически значимые различия в клиренсе пембролизумаба между пациентами с легкой или умеренной почечной недостаточностью и с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (15 ≤ СКФ < 30 мл/мин/1.73 м2) исследования по применению пембролизумаба не проводили.

Влияние нарушения функции печени на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (концентрация общего билирубина (ОБ) от 1 до 1.5 раз выше ВГН или активность ACT выше ВГН) при сравнении с пациентами с нормальной функцией печени (концентрация ОБ и активность ACT ≤ ВГН). Не обнаружено клинически значимых различий относительно клиренса пембролизумаба между пациентами с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести и с нормальной функцией печени. У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной (концентрация ОБ от 1.5 до 3 раз выше ВГН и любое значение активности ACT) или тяжелой (концентрация ОБ > 3 раз выше ВГН и любое значение активности ACT) степенью тяжести исследования по применению пембролизумаба не проводили.

Противоопухолевый препарат. Моноклональные антитела.

• Для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой;
• в качестве терапии 1-й линии у пациентов с распространенным немелкоклеточный раком легкого с экспрессией PD-L1 ≥50% опухолевыми клетками, определяемой валидированным тестом, при отсутствии мутаций в генах эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK).
• для лечения пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с экспрессией PD-L1 ≥1% опухолевыми клетками, определяемой валидированным тестом, которые ранее получали терапию, включающую препараты платины. При наличии мутаций в генах EGFR или ALK пациенты должны получить соответствующую специфическую терапию прежде, чем им будет назначено лечение препаратом Китруда®.

• Почечная недостаточность тяжелой степени;
• печеночная недостаточность средней и тяжелой степени;
• возраст до 18 лет;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• повышенная чувствительность к пембролизумабу или к другим компонентам препарата.

Безопасность препарата Китруда^® ;изучалась у 2799 пациентов в контролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях. Медиана продолжительности лечения составила 4.2 месяца (диапазон от 1 дня до 30.4 месяцев), включая 1153 пациента, получавших лечение в течение ≥6 месяцев, и 600 пациентов, получавших лечение в течение ≥1 года.

Прием препарата Китруда^® ;был отменен в связи с нежелательными реакциями, связанными с лечением, 5% пациентов. Связанные с лечением серьезные нежелательные явления (СНЯ), сообщенные в течение 90 дней после последнего введения препарата, отмечались у 10% пациентов, получавших препарат Китруда^®. Наиболее частыми СНЯ, связанными с лечением, были пневмонит, колит, диарея и лихорадка.

Иммуноопосредованные нежелательные реакции (см. "Особые указания")

Иммуноопосредованные нежелательные реакции представлены на основании данных, полученных среди 2799 пациентов с меланомой и НМРЛ. Профиль безопасности в целом был схожим для пациентов с меланомой и НМРЛ. В таблице 1 в соответствии со степенью тяжести представлена частота возникновения иммуноопосредованных нежелательных реакций, которые отмечались у пациентов, получавших препарат Китруда^®.

Таблица 1. Иммуноопосредованные нежелательные реакции

;	Китруда® ;2 мг/кг каждые 3 недели или 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели, n=2799
Нежелательная реакция	Все степени тяжести, (%)	2 степень тяжести, (%)	3 степень тяжести, (%)	4 степень тяжести, (%)	5 степень тяжести, (%)
Гипотиреоз	8.5	6.2	0.1	0	0
Гипертиреоз	3.4	0.8	0.1	0	0
Пневмонит	3.4	1.3	0.9	0.3	0.1
Колит	1.7	0.4	1.1	<0.1	0
Гепатит	0.7	0.1	0.4	<0.1	0
Гипофизит	0.6	0.2	0.3	<0.1	0
Нефрит	0.3	0.1	0.1	<0.1	0
Сахарный диабет	0.2	<0.1	0.1	0.1	0

Другие нежелательные явления

Меланома

В таблице 2 обобщены нежелательные явления, которые наблюдались, по крайней мере, у 10% пациентов с меланомой, получавших лечение препаратом Китруда^® ;в клиническом исследовании KEYNOTE-006. Самыми распространенными нежелательными явлениями (отмечавшимися, по крайней мере, у 20% пациентов) были усталость и сыпь.

Таблица 2. Отдельные¹ ;нежелательные явления, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов, получавших лечение препаратом Китруда^® ;(KEYNOTE-006)

;	Китруда® ;10 мг/кг каждые 2 или 3 недели, n=555		Ипилимумаб ;3 мг/кг каждые 3 недели, n=256
Нежелательные явления	Все степени тяжести2, (%)	3-4 степени тяжести, (%)	Все степени тяжести, (%)	3-4 степени тяжести, (%)
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Усталость	28	0.9	28	3.1
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Сыпь3	24	0.2	23	1.2
Витилиго4	13	0	2	0
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Артралгия	18	0.4	10	1.2
Боль в спине	12	0.9	7	0.8
Нарушения со стороны дыхательной системы
Кашель	17	0	7	0.4
Одышка	11	0.9	7	0.8
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Снижение аппетита	16	0.5	14	0.8
Нарушения со стороны нервной системы
Головная боль	14	0.2	14	0.8

¹ ;нежелательные явления, наблюдавшиеся с такой же или большей частотой возникновения по сравнению с группой ипилимумаба.

² ;степень тяжести согласно классификации Национального института рака США (NCI-CTCAE, издание 4).

³ ;включает сыпь, эритематозную сыпь, везикулезную сыпь, генерализованную сыпь, макулезную сыпь, макуло-папулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь и эксфолиативную сыпь.

⁴ ;включая гипопигментацию кожи.

Таблица 3. Отдельные¹ ;нарушения со стороны лабораторных показателей, ухудшившихся от исходного уровня, наблюдавшиеся у ≥20% пациентов с меланомой, получавших лечение препаратом Китруда (KEYNOTE-006)

;	Китруда® ;10 мг/кг каждые 2 или 3 недели		Ипилимумаб ;3 мг/кг каждые 3 недели
Лабораторный показатель2	Все степени тяжести3, (%)	3-4 степени тяжести, (%)	Все степени тяжести, (%)	3-4 степени тяжести, (%)
Биохимические показатели
Гипергликемия	45	4.2	45	3.8
Гипертриглицеридемия	43	2.6	31	1.1
Гипонатриемия	28	4.6	26	7
Повышение активности АСТ	27	2.6	25	2.5
Гиперхолестеринемия	20	1.2	13	0
Гематологические нарушения
Анемия	35	3.8	33	4
Лимфопения	33	7	25	6

¹ ;нежелательные явления, наблюдавшиеся с такой же или большей частотой возникновения по сравнению с группой ипилимумаба.

² ;каждое нарушение со стороны лабораторного показателя основано на количестве пациентов, у которых были известны исходные данные и как минимум одно измеренное во время исследования значение: Китруда^® ;(от 520 до 546 пациентов) и ипилимумаб (от 237 до 247 пациентов); гипертриглицеридемия: Китруда^® ;n=429 и ипилимумаб n=183; гиперхолестеринемия: Китруда^® ;п=484 и ипилимумаб n=205.

³ ;градация согласно классификации Национального института рака США (NCI-CTCAE, издание 4).

В таблице 4 обобщены нежелательные явления, которые отмечались, по крайней мере, у 10% пациентов с меланомой, получавших терапию препаратом Китруда^® ;в KEYNOTE-002. Самыми распространенными нежелательными явлениями (отмечавшимися, по крайней мере, у 20% пациентов) были зуд, сыпь, запор и диарея.

Таблица 4.Отдельные¹ ;нежелательные явления, наблюдавшиеся у ≥10% пациентов с меланомой, получавших лечение препаратом Китруда^® ;(KEYNOTE-002)

;	Китруда® ;2 мг/кг или 10 мг/кг каждые3 недели, n=357		Химиотерапия2, n=171
Нежелательная реакция	Все степени тяжести3, (%)	3-4 степени тяжести, (%)	Все степени тяжести, (%)	3-4 степени тяжести, (%)
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Лихорадка	14	0.3	9	0.6
Астения	10	2	9	1.8
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Зуд	28	0	8	0
Сыпь4	24	0.6	8	0
Нарушения со стороны ЖКТ
Запор	22	0.3	20	2.3
Диарея	20	0.8	20	2.3
Боль в животе	13	1.7	8	1.2
Нарушения со стороны дыхательной системы
Кашель	18	0	16	0
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Артралгия	14	0.6	10	1.2

¹ ;нежелательные явления, наблюдавшиеся с такой же или большей частотой возникновения по сравнению с группой химиотерапии.

² ;химиотерапия: дакарбазин, темозоламид, карбоплатин с паклитакселом, паклитаксел или карбоплатин.

³ ;степень тяжести согласно классификации Национального института рака США (NCI-CTCAE, издание 4).

⁴ ;включает сыпь, эритематозную сыпь, генерализованную сыпь, макулезную сыпь, макуло-папулезную сыпь, папулезную сыпь и зудящую сыпь.

Таблица 5. Отдельные¹ ;нарушения со стороны лабораторных показателей, ухудшившихся от исходного уровня, наблюдавшиеся у ≥20% пациентов с меланомой, получавших лечение препаратом Китруда^® ;(KEYNOTE-002)

;	Китруда® ;2 мг/кг или 10 мг/кг каждые 3 недели		Химиотерапия2
Лабораторный показатель3	Все степени тяжести4, (%)	3-4 степени тяжести, (%)	Все степени тяжести, (%)	3-4 степени тяжести, (%)
Биохимические показатели
Гипергликемия	49	6	44	6
Гипоальбуминемия	37	1.9	33	0.6
Гипонатриемия	37	7	24	3.8
Гипертриглицеридемия	33	0	32	0.9
Повышение активности щелочной фосфатазы	26	3.1	18	1.9
Повышение активности ACT	24	2.2	16	0.6
Снижение концентрации бикарбоната	22	0.4	13	0
Гипокальциемия	21	0,3	18	1.9
Повышение активности АЛТ	21	1.8	16	0.6

¹ ;нежелательные явления, наблюдавшиеся с такой же или большей частотой возникновения по сравнению с группой химиотерапии.

² ;химиотерапия: дакарбазин, темозоламид, карбоплатин с паклитакселом, паклитаксел или карбоплатин.

³ ;каждое нарушение со стороны лабораторного показателя основано на количестве пациентов, у которых были известны исходные данные и как минимум одно измеренное во время исследования значение: препарат Китруда^® ;(от 320 до 325 пациентов) и химиотерапия (от 154 до 161 пациентов); гипертриглицеридемия: препарат Китруда^® ;n=247 и химиотерапия n=116; снижение концентрации бикарбоната: препарат Китруда^® ;n=263 и химиотерапия n=123.

⁴ ;градация согласно классификации Национального института рака США (NCI-CTCAE, издание 4).

В целом профиль безопасности был схож между всеми дозами и между пациентами, ранее получавшими или не получавшими лечение ипилимумабом.

Немелкоклеточный рак легкого

В таблице 6 обобщены нежелательные явления, которые отмечались, по крайней мере, у 10% пациентов с НМРЛ (ранее леченных), получавших терапию препаратом Китруда^® ;в исследовании KEYNOTE-010. Самыми распространенными нежелательными явлениями (отмечавшимися, по крайней мере, у 20% пациентов) были снижение аппетита, одышка и тошнота. Нежелательные явления, которые отмечались у ранее нелеченных пациентов с НМРЛ, получавших препарат Китруда^®в исследовании KEYNOTE-024, были в основном сопоставимы с нежелательными явлениями, наблюдавшимися у пациентов в исследовании KEYNOTE-010.

Таблица 6. Отдельные¹ ;нежелательные явления, наблюдавшиеся у >10% пациентов с НМРЛ, получавших лечение препаратом Китруда^® ;(KEYNOTE-010)

;	Китруда® ;2 мг/кг или 10 мг/кг каждые 3 недели, n=682		Доцетаксел ;75 мг/м2 ;каждые 3 недели, n=309
Нежелательное явление	Все степени тяжести2, (%)	3-4 степени тяжести, (%)	Все степени тяжести2, (%)	3-4 степени тяжести, (%)
Нарушения со стороны обмена веществ и питания
Снижение аппетита	25	1.5	23	2.6
Нарушения со стороны ЖКТ
Тошнота	20	1.3	18	0.6
Запор	15	0.6	12	0.6
Рвота	13	0.9	10	0.6
Нарушения со стороны дыхательной системы
Одышка	23	3.7	20	2.6
Кашель	19	0.6	14	0
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани
Артралгия	11	1	9	0.3
Боль в спине	11	1.5	8	0.3
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Сыпь3	17	0.4	8	0
Зуд	11	0	3	0.3

¹ ;нежелательные явления, наблюдавшиеся с такой же или большей частотой возникновения по сравнению с группой доцетаксела.

² ;градация согласно классификации Национального института рака США (NCI-CTCAE, издание 4).

³ ;включает термины "сыпь", "эритематозная сыпь", "макулезная сыпь", "макуло-папулезная сыпь", "папулезная сыпь", "зудящая сыпь".

Таблица 7. Отдельные¹ ;нарушения со стороны лабораторных показателей, ухудшившихся от исходного уровня, наблюдавшиеся у ≥20% пациентов с НМРЛ, получавших лечение препаратом Китруда^® ;(KEYNOTE-010)

;	Китруда® ;2 мг/кг или 10 мг/кг каждые 3 недели		Доцетаксел ;75 мг/м2каждые 3 недели
Лабораторный показатель2	Все степени тяжести3, (%)	3-4 степени тяжести, (%)	Все степени тяжести3, (%)	3-4 степени тяжести, (%)
Биохимические показатели
Гипонатриемия	32	8	27	2.9
Повышение активности щелочной фосфатазы	28	3	10	0.7
Повышение активности ACT	26	1.6	12	0.7
Повышение активности АЛТ	22	2.7	9	0.4

¹ ;нежелательные явления, наблюдавшиеся с такой же или большей частотой возникновения по сравнению с группой доцетаксела.

² ;каждое нарушение со стороны лабораторного показателя основано на количестве пациентов, у которых были известны исходные данные и как минимум одно измеренное во время исследования значение: препарат Китруда^® ;(от 631 до 638 пациентов) и доцетаксел (от 274 до 277 пациентов).

³ ;градация согласно классификации Национального института рака США (NCI-CTCAE, издание 4).

Иммуногенность

В клинических исследованиях пациенты получали лечение пембролизумабом в следующих дозах: 2 мг/кг каждые 3 недели, 200 мг каждые 3 недели или 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели; у 26 (2%) из 1289 пациентов результаты тестирования на антитела к пембролизумабу были положительными во время лечения препаратом Китруда^®. Не наблюдалось никаких признаков изменения профиля фармакокинетики или профиля безопасности в связи с развитием антител к пембролизумабу.

Информация о передозировке препарата Китруда® отсутствует. Максимально переносимая доза для препарата Китруда® не установлена. В клинических исследованиях у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе до 10 мг/кг, профиль безопасности был сопоставим с таковым у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг. В случае передозировки необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении признаков и симптомов нежелательных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение.