Кипролис

Лиофилизат или порошок от белого до желтоватого цвета, свободный от видимых включений.

Восстановленный раствор: прозрачный раствор от бесцветного до светло-желтого цвета, свободный от видимых включений.

Всасывание

После 2-10 минутного внутривенного введения карфилзомиба в дозе 27 мг/м2, максимальная концентрация (Cmax) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) составляли 4232 нг/мл и 379 нг•ч/мл, соответственно. При многократном введении препарата Кипролис в дозах 15 и 20 мг/м2, значения системной экспозиции (AUC) и периода полувыведения в 1 и 15 или 16 дни первого цикла терапии были аналогичны, что свидетельствует об отсутствии системной кумуляции карфилзомиба. При применении препарата в дозах от 20 до 56 мг/м2 отмечалось дозозависимое повышение экспозиции.

При 30-минутной инфузии достигались сходные параметры периода полувыведения и AUC, однако отмечено 2-3 кратное снижение Cmax по сравнению с Сmax достигнутой при 2 10-минутной инфузии той же дозы. После 30-минутной инфузии дозы 56 мг/м2, отмечено повышение в 2,5 раза AUC (948 нг•ч/мл) по сравнению с дозой 27 мг/м2, а Cmax (2079 нг/мл) была ниже, по сравнению с дозой 27 мг/м2 вводимой в виде инфузии в течение от 2 до 10 минут.

Распределение

Средний объем распределения карфилзомиба в равновесном состоянии при дозировании 20 мг/м2 составлял 28 л. В экспериментах in vitro связывание карфилзомиба с белками плазмы крови человека составляло в среднем 97% в диапазоне концентраций от 0,4 до 4 мкмоль.

Метаболизм

Карфилзомиб быстро и интенсивно метаболизируется. Основными метаболитами, присутствовавшими в плазме крови и моче человека в определяемых количествах и образуемыми человеческими гепатоцитами в условиях in vitro, были фрагменты пептида и диол карфилзомиба, что указывает на то, что главными путями метаболизма карфилзомиба являются расщепление под действием пептидазы и гидролиз эпоксидных групп. Механизмы, опосредованные системой цитохрома Р450, играют незначительную роль в общем метаболизме карфилзомиба. Метаболиты препарата не обладают известной биологической активностью.

Выведение

После внутривенного введения в дозах ≥ 15 мг/м2 карфилзомиб быстро выводится из системной циркуляции со значениями периода полувыведения ≤ 1 часа в первый день первого цикла терапии. Системный клиренс препарата варьировал от 151 до 263 л/ч и превышал печеночный кровоток, что свидетельствовало о том, что карфилзомиб преимущественно элиминировался непеченочными путями. Карфилзомиб подвергается интенсивному метаболизму с последующим выведением почками.

Особые группы пациентов

Результаты популяционных фармакокинетических анализов свидетельствуют об отсутствии влияния возраста, пола или расы на фармакокинетику карфилзомиба.

Печеночная недостаточность

В исследование фармакокинетики препарата было включено 33 пациента с рецидивными или прогрессирующими злокачественными новообразованиями (солидные опухоли: n = 31; гемобластозы: n = 2) с нормальной функцией печени (концентрация билирубина ≤ верхней границы нормального диапазона; аспартатаминотрансфераза [АCТ] ≤ верхней границы нормального диапазона, n = 10), с нарушением функции печени легкой степени тяжести (билирубин > 1-1,5 × верхняя граница нормального диапазона или АCТ > верхней границы нормального диапазона, при этом билирубин ≤ верхней границы нормального диапазона, n = 14) или нарушением функции печени средней степени тяжести (билирубин > 1,5 3 × верхняя граница нормального диапазона; любая активность АCТ, n = 9). Параметры фармакокинетики карфилзомиба не оценивались у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (билирубин > 3 × верхняя граница нормального диапазона при любой активности АCТ). Препарат Кипролис в виде монотерапии вводился внутривенно в течение 30 минут в дозе 20 мг/м2 в 1 и 2 дни, и в дозе 27 мг/м2 — в 8, 9, 15 и 16 дни первого цикла. Если пациенты хорошо переносили препарат, начиная со второго цикла он использовался в дозе 56 мг/м2. Исходная функция печени не оказывала значимого влияния на общее значение системной экспозиции (AUClast) карфилзомиба после его однократного или многократного введения (отношение среднегеометрических значений AUClast при использовании препарата в дозе 27 мг/м2 в 16 день первого цикла терапии у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести по сравнению с пациентами, имевшими нормальные функциональные показатели, составило 144,4% и 126,1%, соответственно; при введении в дозе 56 мг/м2 в первый день второго цикла — 144,7% и 121,1%, соответственно). Однако у пациентов с наличием нарушения функции печени легкой или средней степени тяжести на момент исходной оценки, у всех из которых были солидные опухоли, отмечалось повышение частоты патологических изменений функции печени, нежелательных явлений ≥ 3 степени и серьезных нежелательных явлений по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Почечная недостаточность

Фармакокинетика карфилзомиба изучалась в двух специализированных исследованиях у пациентов с нарушением функции почек.

В первое исследование было включено 50 пациентов с множественной миеломой с нормальной функцией почек (клиренс креатинина (ККр) > 80 мл/мин; n = 12), с нарушением функции почек легкой степени (ККр 50 80 мл/мин; n = 12), средней степени (ККр 30 49 мл/мин; n = 10) и тяжелой степени (ККр < 30 мл/мин; n = 8) степени, а также пациентов, находящихся на хроническом диализе (n = 8). Препарат Кипролис в виде монотерапии вводился внутривенно в течение от 2 до 10 минут в дозах до 20 мг/м2. Результаты оценки параметров фармакокинетики были получены у пациентов после введения препарата в дозе 15 мг/м2 во время первого цикла терапии, и в дозе 20 мг/м2 — во время второго цикла терапии. Во второе исследование было включено 23 пациента с рецидивирующей множественной миеломой, имевших значения клиренса креатинина ≥ 75 мл/мин (n = 13), а также пациенты с терминальной почечной недостаточностью (ТСПН), требовавшей диализа (n = 10). Результаты оценки параметров фармакокинетики были получены у пациентов после введения препарата в дозе 27 мг/м2 (30 ти минутная инфузия) в 16 день первого цикла, а затем в дозе 56 мг/м2 в первый день второго цикла терапии.

Результаты обоих исследований показали, что функция почек не оказывала значимого влияния на значения экспозиции карфилзомиба после его однократного и многократного введения. Соотношения среднегеометрических значений AUClast при введении препарата в дозе 15 мг/м2 в первый день первого цикла терапии у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью выраженности почечной недостаточности, а также находящихся на хроническом диализе, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, составили 124,36%; 111,07%; 84,73% и 121,72%, соответственно. Соотношения среднегеометрических значений AUClast при использовании препарата в дозе 27 мг/м2 в 16 день первого цикла терапии, а также в дозе 56 мг/м2 в первый день второго цикла терапии у пациентов с ТСПН по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, составили 139,72% и 132,75%, соответственно. В первом исследовании значения экспозиции (AUClast) метаболита M14 (пептидного фрагмента и наиболее распространенного циркулирующего метаболита) возрастали в 2-3 раза у пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени выраженности, соответственно, и в 7 раз — у пациентов, требовавших проведения диализа. Во втором исследовании значения экспозиции метаболита M14 были выше (приблизительно в 4 раза) у пациентов с ТСПН по сравнению с пациентамис нормальной функцией почек. Данный метаболит не имеет известной биологической активности. Серьезные нежелательные явления, связанные с ухудшением функции почек, чаще отмечались у пациентов, имевших нарушение данной функции на момент исходной оценки (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Механизм действия

Карфилзомиб представляет собой тетрапептидэпоксикетонный ингибитор протеасомы, селективно и необратимо связывающийся с N терминальным треонином активных центров основной протеолитической субъединицы 20S, входящей в состав протеасомы 26S и не оказывает, либо оказывает незначительное влияние на протеазы других классов. Карфилзомиб показал антипролиферативный и проапоптотический эффекты в доклинических моделях гемобластозов. У животных карфилзомиб ингибировал активность протеасомы в крови и тканях и замедлял опухолевый рост в моделях множественной миеломы. В экспериментах in vitro было показано, что карфилзомиб характеризуется минимальной нейротоксичностью и минимальной реактивностью в отношении непротеасомных протеаз.

Фармакодинамические эффекты

Внутривенное введение карфилзомиба приводило к подавлению химотрипсиноподобной (CT L) активности протеасомы, измеряемой в крови через 1 час после введения первой дозы препарата. Введение препарата в дозах ≥ 15 мг/м2 вызывало устойчивое (≥ 80%) ингибирование CT L активности протеасомы. Дополнительно, введение карфилзомиба в дозе 20 мг/м2 приводило к ингибированию латентного мембранного белка 2 типа (LMP2) и субъединиц мультикаталитического эндопептидазподобного комплекса 1 (MECL1) иммунопротеасом в диапазоне от 26% до 32% и от 41% до 49%, соответственно. Ингибирование протеасомы сохранялось 48 часов и более после введения первой дозы карфилзомиба при его введении каждую неделю. Комбинированное назначение препарата с леналидомидом и дексаметазоном не оказывало влияния на выраженность ингибирования протеасомы.

При применении более высокой дозы, - 56 мг/м2, отмечалось не только более выраженное ингибирование субъединиц CT L (≥ 90%), по сравнению с дозами 15 – 20 мг/м2, но также и более выраженное ингибирование других субъединиц протеасом (LMP7, MECL1 и LMP2). Ингибирование субъединиц LMP7, MECL1 и LMP2 при применении препарата в дозе 56 мг/м2 увеличилось примерно на 8%, 23% и 34% соответственно по сравнению с дозами 15 20 мг/м2. Уровень ингибирования протеасом был эквивалентным при режиме введения в виде 2 10 минутной инфузии и 30 минутной инфузии для обоих исследованных уровней дозы (20 и 36 мг/м2).

Препарат Кипролис в комбинации с даратумумабом и дексаметазоном, с леналидомидом и дексаметазоном либо только с дексаметазоном показан для лечения множественной миеломы у взрослых пациентов, получавших минимум одну линию предшествующей противоопухолевой терапии.

Монотерапия препаратом Кипролис рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы у пациентов, получивших минимум 2 предыдущие линии терапии, включая бортезомиб и иммуномодулирующее средство.

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу препарата.

Беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью:

При комбинированном применении с препаратами, увеличивающими риск тромбозов (в частности с гормональными контрацептивами), с препаратами, являющимися субстратами изоферментов CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 и 2B6, с субстратами P gp (в частности с дигоксином, колцихином), при нарушениях функции печени средней и тяжелой степени тяжести.

Обзор профиля безопасности

В число наиболее серьезных нежелательных реакций, которые могут развиться во время лечения препаратом Кипролис входят: сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, остановка сердца, ишемия миокарда, интерстициальная болезнь легких, пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром, острая дыхательная недостаточность, легочная гипертензия, одышка, артериальная гипертензия, в том числе гипертонический криз, острая почечная недостаточность, синдром лизиса опухоли, инфузионные реакции, желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние, легочное кровотечение, тромбоцитопения, печеночная недостаточность, реактивация вируса гепатита B, синдром задней обратимой энцефалопатии (СЗОЭ), тромботическая микроангиопатия и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитико-уремический синдром (ТТП/ГУС). В клинических исследованиях препарата Кипролис кардиотоксичность и одышка обычно развивались на ранних этапах терапии (см. раздел «Особые указания»). Наиболее частыми нежелательными реакциями (возникавшими у более 20% пациентов) были: анемия, утомляемость, тромбоцитопения, тошнота, диарея, повышенная температура, одышка, инфекции дыхательных путей, кашель и нейтропения.

Начальная доза карфилзомиба, равная 20 мг/м², затем повышалась до 27 мг/м² в исследовании PX-171-009 и до 56 мг/м² в исследовании 2011-003 (см. раздел «Фармакодинамика»). Результаты сравнения нежелательных реакций, развившихся в группе препарата Кипролис и дексаметазона (Kd) исследования 2011-003, с таковыми в группе препарата Кипролис, леналидомида и дексаметазона (KRd) исследования РХ-171-009 указывают на то, что потенциальная дозозависимая связь может иметь место в случае со следующими нежелательными реакциями: сердечная недостаточность (Kd 8,2%, KRd 6,4%), одышка (Kd 30,9%, KRd 22,7%), артериальная гипертензия (Kd 25,9%, KRd 15,8%) и легочная гипертензия (Kd 1,3%, KRd 0,8%).

В исследовании 20160275, в рамках которого проводилось сравнение терапии препаратом Кипролис в комбинации с даратумумабом и дексаметазоном (KdD) и терапии препаратом Кипролис в комбинации только с дексаметазоном (Kd), летальные исходы вследствие нежелательных явлений в течение 30 дней с момента применения последней дозы какого-либо из этих препаратов наблюдались у 10 % пациентов в группе KdD и у 5 % пациентов в группе Kd. Наиболее распространенной причиной летального исхода у пациентов обеих групп являлось развитие инфекции (5 % в группе KdD и 3 % в группе Kd). Риск возникновения нежелательных явлений с летальным исходом, потенциально связанных с терапией, был выше среди пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Серьезные нежелательные явления отмечались у 56 % пациентов в группе KdD и 46 % пациентов в группе Kd. Наиболее распространенными серьезными нежелательными явлениями в группе KdD по сравнению с группой Kd были: анемия (2 % по сравнению с 1 %), диарея (2 % по сравнению с 0 %), пирексия (4 % по сравнению с 2 %), пневмония (12 % по сравнению с 9 %), грипп (4 % по сравнению с 1 %), сепсис (4 % по сравнению с 1 %) и бронхит (2 % по сравнению с 0 %).

Список нежелательных реакций

Перечисленные ниже нежелательные реакции упорядочены по классам систем органов и категориям частоты встречаемости (см. таблицу 7). Категории частоты определялись на основании общей частоты, указанной для каждой нежелательной реакции в объединенном наборе данных из клинических исследований (n = 3878). В рамках каждого класса систем органов и категории частоты встречаемости нежелательные реакции перечислены в порядке снижения степени серьезности.

 

Таблица 7. Список нежелательных реакций

Класс систем органов MedDRA	Очень часто (≥ 1/10)	Часто (≥ 1/100 - < 1/10)	Нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100)	Редко (≥ 1/10 000 - < 1/1000)
Инфекции и инвазии	Пневмония, инфекция дыхательных путей	Сепсис, инфекция легких, вирусная инфекция, опоясывающий герпес*, инфекция мочевыводящих путей, бронхит, гастроэнтерит, вирусная инфекция, назофарингит, ринит	Колит, ассоциированный с Clostridium difficile, цитомегалови­русная инфекция, реактивация вируса гепатита B
Нарушения со стороны иммунной системы			Гиперчувстви­тельность к лекарственному средству
Нарушения со стороны кроветворной и лимфатичес­кой систем	Тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лимфопения, лейкопения	Фебрильная нейтропения	Гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопени­ческая пурпура	Тромботическая микроангиопатия
Нарушения со стороны обмена веществ и питания	Гипокалиемия, снижение аппетита	Дегидратация, гиперкалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, гиперурикемия, гипоальбуминемия, гипергликемия	Синдром лизиса опухоли
Психические нарушения	Бессонница	Тревожность, спутанность сознания
Нарушения со стороны нервной системы	Головокружение, периферическая нейропатия, головная боль	Парестезия, гипестезия	Внутричерепное кровоизлияние, нарушение мозгового кровообращения, синдром задней обратимой энцефалопатии
Нарушения со стороны органа зрения		Катаракта, снижение четкости зрения
Нарушения со стороны органов слуха и равновесия		Звон в ушах
Кардиологи­ческие нарушения		Сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, тахикардия, снижение фракции выброса, сердцебиение	Остановка сердца, кардиомиопатия, ишемия миокарда, перикардит, выпот в полость перикарда, желудочковая тахикардия
Нарушения со стороны сосудистой системы	Артериальная гипертензия	Тромбоз глубоких вен, гипотензия, гиперемия	Гипертонический криз, кровотечение	Осложненный гипертонический криз
Нарушения со стороны органов дыхательной системы, грудной клетки и средостения	Диспноэ, кашель	Тромбоэмболия легочной артерии, отек легких, носовое кровотечение, боль в ротоглотке, дисфония, свистящее дыхание, легочная гипертензия	Острый респираторный дистресс-синдром, острая дыхательная недостаточность, легочное кровотечение, интерстициальная болезнь легких, пневмонит
Нарушения со стороны пищевари­тельной системы	Рвота, диарея, запор, боли в животе, тошнота	Желудочно-кишечное кровотечение, диспепсия, зубная боль	Перфорация желудочно-кишечного тракта, острый панкреатит
Нарушения со стороны гепатобили­арной системы		Повышение активности аланинаминотран­сферазы, повышение активности аспартатамино­трансферазы, повышение активности гамма-глутамилтранспеп­тидазы, гипербилирубине­мия	Печеночная недостаточность, холестаз
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей		Кожные высыпания, кожный зуд, эритема, гипергидроз		Ангионевроти­ческий отёк
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединитель­ной ткани	Боль в спине, артралгия, боли в конечности, мышечные спазмы	Скелетно-мышечная боль, скелетно-мышечная боль в грудной клетке, боль в костях, миалгия, мышечная слабость
Нарушения со стороны почек и мочевыводя­щих путей	Повышение концентрации креатинина в крови	Острое повреждение почек, почечная недостаточность, нарушение функции почек, снижение почечного клиренса креатинина
Системные нарушения и осложнения в месте введения	Пирексия, периферические отеки, астения, утомляемость, озноб	Боли в грудной клетке, боль, реакции в месте инфузии, гриппоподобный синдром, недомогание	Полиорганная недостаточность
Изменения результатов лабораторных и инструмен­тальных исследований		Повышение концентрации С-реактивного белка, повышение концентрации мочевой кислоты в крови
Травмы, отравления и осложнения процедур		Реакция, связанная с инфузией

* Частота рассчитана по данным клинических исследований, большинство пациентов в которых получали профилактическую терапию.

Описание выделенных нежелательных реакций

Сердечная недостаточность, инфаркт миокарда и ишемия миокарда

В клинических исследованиях применения препарата Кипролис сердечная недостаточность была выявлена примерно у 5% пациентов (степень тяжести ≥ 3 отмечалась примерно у 3%), инфаркт миокарда был диагностирован примерно у 1% пациентов (степень тяжести ≥ 3 отмечалась примерно у 1%), а ишемия миокарда развилась у < 1% пациентов (степень тяжести ≥ 3 отмечалась у < 1%). Эти нежелательные явления обычно регистрировались на ранних этапах терапии препаратом Кипролис (< 5 циклов).

В исследовании 20160275 общая частота возникновения нарушений со стороны сердца (любой и всех степеней тяжести) в подгруппе пациентов, у которых изначально имелись нарушения со стороны сосудов или гипертензия, составила 29,9 % по сравнению с 19,8 % (KdD по сравнению Kd) и 30,6 % по сравнению с 18,1 % соответственно. Частота возникновения нарушений со стороны сердца с летальным исходом составила 1,9 % по сравнению с 0,0 % (KdD по сравнению Kd) и 1,5 % по сравнению с 0,0 %, соответственно. Ни один тип явлений со стороны сердца не обусловливал разницу между группами KdD и Kd в подгруппе пациентов, у которых изначально имелись нарушения со стороны сосудов или гипертензия.

Принципы клинического ведения пациентов с кардиологическими нарушениями, возникшими на фоне лечения препаратом Кипролис приведены в разделе «Особые указания».

Диспноэ

Одышка была выявлена примерно у 24% участников клинических исследований препарата Кипролис. Большинство нежелательных реакций, связанных с одышкой, были несерьезными (степень тяжести ≥ 3 отмечалась у < 5% пациентов), купировались и лишь в редких случаях приводили к прекращению лечения. Такие нежелательные реакции чаще всего развивались на ранних этапах исследования (< 3 циклов). Принципы клинического ведения пациентов с одышкой, возникшей на фоне лечения препаратом Кипролис, приведены в разделе «Особые указания».

Артериальная гипертензия, включая гипертонические кризы

Были зарегистрированы случаи развития гипертонических кризов (неосложненных и осложненных) после применения препарата Кипролис. Некоторые из этих нарушений имели смертельный исход. В клинических исследованиях нежелательные явления, связанные с артериальной гипертензией, были выявлены примерно у 21% пациентов и примерно у 8% пациентов развились нежелательные явления степени тяжести ≥ 3, хотя гипертонический криз был диагностирован у < 0,5% пациентов. Частота нежелательных явлений, связанных с артериальной гипертензией, не различалась у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе и пациентов, ранее не страдавших этим заболеванием. Принципы клинического ведения пациентов с артериальной гипертензией, развившейся на фоне лечения препаратом Кипролис, приведены в разделе «Особые указания».

Тромбоцитопения

Тромбоцитопения была зарегистрирована примерно у 33% участников клинических исследований препарата Кипролис и примерно у 20% развилась тромбоцитопения степени тяжести ≥ 3. В исследовании 20160275 частота возникновения тромбоцитопении степени тяжести ≥ 3 составила 24,4 % в группе KdD и 16,3 % в группе Kd. Препарат Кипролис вызывает тромбоцитопению путем подавления высвобождения тромбоцитов из мегакариоцитов, что приводит к классической циклической тромбоцитопении, при которой количество тромбоцитов опускается до минимального уровня на 8 или 15 день каждого 28‑дневного цикла и которая обычно ассоциирована с восстановлением исходного количества тромбоцитов к началу следующего цикла. Принципы клинического ведения пациентов с тромбоцитопенией, развившейся на фоне лечения препаратом Кипролис, приведены в разделе «Особые указания».

Венозные тромбоэмболии

У пациентов, получавших препарат Кипролис, регистрировались случаи венозных тромбоэмболий, в том числе тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии с летальным исходом (см. раздел «Особые указания»). В трех исследованиях фазы 3 общая частота венозных тромбоэмболических осложнений была выше в группах препарата Кипролис. В исследовании РХ-171-009 частота таких осложнений составила 15,6% — в группе KRd, и 9,0% — в группе Rd. Венозные тромбоэмболии ≥ 3 степени тяжести отмечались у 5,6% пациентов — в группе KRd, и у 3,9% пациентов — в группе Rd. В исследовании 2011‑003 частота венозных тромбоэмболий составляла 12,5% — в группе Kd, и 3,3% — в группе комбинации бортезомиба и дексаметазона (Vd). Венозные тромбоэмболии ≥ 3 степени тяжести отмечались у 3,5% пациентов — в группе Kd, и у 1,8% пациентов — в группе Vd. В исследовании 20160275 частота возникновения венозных тромбоэмболий составила 6,2 % в группе KdD и 11,1 % в группе Kd. Венозные тромбоэмболии степени тяжести ≥ 3 отмечались у 1,9 % пациентов в группе KdD и у 6,5 % пациентов в группе Kd.

Печеночная недостаточность

Случаи печеночной недостаточности, включая случаи с летальным исходом, сообщались у < 1% пациентов в клинических исследованиях препарата Кипролис. Принципы клинического ведения гепатотоксичности, возникающей на фоне лечения препаратом Кипролис, приведены в разделе «Особые указания».

Периферическая нейропатия

В рандомизированном открытом многоцентровом исследовании, в рамках которого комбинация препарата Кипролис, вводимого в виде инфузии продолжительностью 30 минут в дозе 20/56 мг/м², и дексаметазона (Kd, n = 464) сравнивалась с комбинацией бортезомиба и дексаметазона (Vd, n = 465), периферическая нейропатия степени тяжести 2 и выше была выявлена у 7% пациентов с рецидивирующей множественной миеломой, получавших режим терапии Kd, и у 35% пациентов, получавших режим терапии Vd, что было зафиксировано на момент изначально запланированного анализа OS. В исследовании 20160275 случаи возникновения периферической нейропатии степени тяжести 2 и выше были зарегистрированы у 10,1 % пациентов с рецидивирующей множественной миеломой в группе KdD по сравнению с 3,9 % пациентов в группе Kd.

Инфузионные реакции

В исследовании 20160275 наблюдался повышенный риск возникновения инфузионных реакций в случае применения карфилзомиба совместно с даратумумабом.

Инфекции дыхательных путей

В исследовании 20160275 сообщалось о серьезных случаях инфекций дыхательных путей, возникавших в каждой группе лечения (27,6 % в группе KdD и 15,0 % в группе Kd). В исследовании 20160275 сообщалось о серьезных случаях пневмонии, возникавших в каждой группе лечения (15,3 % в группе KdD и 9,8 % в группе Kd). К летальному исходу привели 1,3 % и 0 % явлений в группах KdD и Kd, соответственно.

Вторичные первичные злокачественные новообразования

В исследовании 20160275 в каждой группе лечения были зарегистрированы случаи возникновения вторичных первичных злокачественных новообразований (1,9 % в группе KdD и 1,3 % в группе Kd).

Оппортунистические инфекции

В исследовании 20160275 в каждой группе лечения были зарегистрированы случаи возникновения оппортунистических инфекций (9,4 % в группе KdD и 3,9 % в группе Kd). В группе KdD в ≥ 1 % случаев оппортунистические инфекции включали опоясывающий герпес, кандидоз полости рта, оральный герпес и простой герпес.

Реактивация гепатита B

В исследовании 20160275 частота реактивации гепатита B составила 0,6 % в группе KdD в сравнении с 0 % в группе Kd.

Другие особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

В целом частота отдельных нежелательных явлений (включая сердечную аритмию, сердечную недостаточность (см. раздел «Особые указания»), диспноэ, лейкопению и тромбоцитопению) в клинических исследованиях препарата Кипролис была выше у пациентов в возрасте ≥ 75 лет по сравнению с пациентами в возрасте < 75 лет.

В исследовании 20160275 47 % из 308 пациентов, получавших KdD два раза в неделю в дозе 20/56 мг/м², были в возрасте ≥ 65 лет. В группе KdD нежелательные явления с летальным исходом, потенциально связанные с терапией, возникли у 6 % пациентов в возрасте < 65 лет и у 14 % пациентов в возрасте ≥ 65 лет. В группе Kd такие явления возникли у 8 % пациентов в возрасте < 65 лет и у 3 % пациентов в возрасте ≥ 65 лет.