Кардосал

Белые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с оттиском «С15» на одной стороне, со слабым характерным запахом.

Абсорбция и распределение

Олмесартана медоксомил является пролекарством. Он быстро превращается в фармакологически активный метаболит олмесартан под действием ферментов в слизистой оболочке кишечника и в портальной крови во время абсорбции из желудочно-кишечного тракта. Олмесартана медоксомил в неизмененном виде или с интактным фрагментом медоксомила не обнаруживается в плазме крови или в продуктах жизнедеятельности. Абсолютная биодоступность олмесартана медоксомила в форме таблеток составляет в среднем 25,6%. Максимальная концентрация (Сmax) олмесартана в плазме крови в среднем достигается через 2 ч после приема олмесартана медоксомила внутрь и возрастает приблизительно линейно с увеличением однократной дозы до 80 мг.

Прием пищи не оказывает значительного влияния на биодоступность олмесартана, поэтому олмесартана медоксомил можно принимать независимо от приема пищи.

Клинически значимых различий в фармакокинетических показателях олмесартана в зависимости от пола не выявлено.

Олмесартан связывается с белками плазмы крови (99,7%), но потенциал развития клинически значимых лекарственных взаимодействий в результате вытеснения из связи с белками между олмесартаном и другими лекарственными средствами, характеризующимися высокой степенью связывания с белками плазмы крови при их одновременном применении является низким (подтверждением тому служит отсутствие клинически значимого взаимодействия между олмесартаном и варфарином). Связь олмесартана с клетками крови незначительна. Средний объем распределения после внутривенного введения низкий (16-29 л).

Метаболизм и выведение

Общий плазменный клиренс обычно составляет 1,3 л/ч (коэффициент вариации – 19%) и является относительно низким по сравнению с печеночным кровотоком (приблизительно 90 л/ч).

Выведение олмесартана осуществляется двумя путями. После однократного приема внутрь олмесартана медоксомила, меченного изотопом 14C, 10-16% радиоактивного вещества выделялось почками (большая часть в течение 24 ч после приема олмесартана медоксомила), а оставшееся радиоактивное вещество выделялось через кишечник. С учетом системной биодоступности, равной 25,6%, можно рассчитать, что приблизительно 40% всосавшегося олмесартана выводится через почки, а около 60% – через гепатобилиарную систему. Выделившееся радиоактивное вещество было представлено олмесартаном. Других метаболитов не обнаружено. Кишечно-печеночная рециркуляция олмесартана минимальна. Поскольку большая часть олмесартана выводится через печень, то его применение у пациентов с обструкцией желчевыводящих путей противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Период полувыведения олмесартана составляет 10-15 ч после многократного приема внутрь. Равновесное состояние достигается после приема нескольких первых доз препарата и после 14 дней повторного применения, дальнейшая кумуляция не наблюдается. Почечный клиренс составляет приблизительно 0,5-0,7 л/ч и не зависит от дозы препарата.

Фармакокинетика у пациентов с почечной недостаточностью

У пациентов с почечной недостаточностью площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) в равновесном состоянии была увеличена приблизительно на 62%, 82% и 179% в случае почечной недостаточности легкой, умеренной и тяжелой степени тяжести, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами.

Фармакокинетика у пациентов с печеночной недостаточностью

После однократного приема внутрь значения AUC для олмесартана были на 6% и 65% выше у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести, соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами. Несвязанная фракция олмесартана через 2 ч после приема внутрь у здоровых добровольцев, у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести составляла 0,26%, 0,34% и 0,41%, соответственно. При многократном приеме внутрь AUC для олмесартана у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени тяжести была на 65% выше, чем у здоровых добровольцев контрольной группы. Средние значения Cmax олмесартана у пациентов с печеночной недостаточностью и здоровых добровольцев были сходны. Фармакокинетика олмесартана медоксомила у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести не изучалась.

Фармакокинетика у детей и подростков

Исследование фармакокинетики олмесартана проводилось у детей и подростков в возрасте от 1 до 16 лет. Выведение олмесартана в пересчете на массу тела было у них сопоставимо с таковым у взрослых пациентов.

Данные по фармакокинетике препарата у детей и подростков с почечной недостаточностью отсутствуют.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста (65 лет и старше)

У пациентов пожилого (65-75 лет) и старческого возраста (старше 75 лет) с артериальной гипертензией AUC для олмесартана в равновесном состоянии была больше на 35% и, приблизительно, на 44% соответственно, по сравнению с более молодыми пациентами, что может быть частично связано с возрастным снижением функции почек.

Олмесартана медоксомил, действующее вещество препарата Кардосал® 40, является мощным специфическим антагонистом рецепторов ангиотензина II (типа AT1). Ангиотензин II является первичным вазоактивным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и играет значимую роль в патофизиологии артериальной гипертензии путем воздействия на АТ1-рецепторы. Предполагается, что олмесартана медоксомил блокирует все действия ангиотензина II, опосредованные AT1-рецепторами, независимо от источника и пути синтеза ангиотензина II. Специфический антагонизм олмесартана медоксомила в отношении рецепторов ангиотензина II (типа AT1) приводит к увеличению активности ренина, ангиотензина I и II в плазме крови, а также способствует уменьшению плазменной концентрации альдостерона.

При артериальной гипертензии олмесартана медоксомил вызывает дозозависимое продолжительное снижение артериального давления (АД). Нет данных о развитии артериальной гипотензии после приема первой дозы препарата, тахифилаксии во время длительного лечения или синдрома «отмены» (резкое повышение АД после отмены препарата).

Прием олмесартана медоксомила 1 раз в день обеспечивает эффективное и равномерное снижение АД в течение 24 ч, причем эффект после однократного приема аналогичен эффекту от приема препарата 2 раза в день в той же самой суточной дозе.

Антигипертензивное действие олмесартана медоксомила развивается, как правило, уже через 2 недели, а максимальный эффект развивается приблизительно через 8 недель после начала терапии.

Влияние олмесартана медоксомила на смертность и частоту осложнений не установлено. В рандомизированном исследовании ROADMAP с участием 4447 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, нормоальбуминурией и, по меньшей мере, одним дополнительным сердечно-сосудистым фактором риска, оценивалась способность олмесартана медоксомила увеличивать время до появления микроальбуминурии. В период исследования (медиана наблюдения составила 3,2 года) пациенты принимали олмесартана медоксомил или плацебо в дополнение к другим гипотензивным средствам, за исключением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или других антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Исследование продемонстрировало значительное снижение риска возникновения первичной конечной точки (время до появления микроальбуминурии) в пользу олмесартана медоксомила. После поправки на различия в АД с использованием заранее заданных параметров для двойного слепого метода, снижение риска составило 17% (относительный риск (ОР) 0,834; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,681 – 1,021; р = 0,0789) для систолического АД (САД) с учетом поправки на площадь под кривой (AUC) и 18% (ОР 0,823; 95 % ДИ: 0,672 – 1,008; р = 0,0596) для диастолического АД (ДАД) с учетом поправки на AUC в пользу олмесартана медоксомила.

Микроальбуминурия развилась у 8,2% пациентов в группе олмесартана медоксомила (178 из 2160 пациентов) и 9,8% в группе плацебо (210 из 2139 пациентов).

Cердечно-сосудистые события (вторичные конечные точки) были зарегистрированы у 96 пациентов (4,3%), получавших олмесартана медоксомил и у 94 пациентов (4,2%), получавших плацебо. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний была выше в группе олмесартана медоксомила по сравнению с группой плацебо (у 15 (0,7%) и 3 (0,1%) пациентов, соответственно). При этом в группе олмесартана медоксомила и группе плацебо наблюдалась сходная частота нефатального инсульта (у 14 (0,6%) и 8 (0,4%) пациентов, соответственно), нефатального инфаркта миокарда (у 17 (0,8%) и 26 (1,2%) пациентов, соответственно) и смертности не от сердечно-сосудистых причин (у 11 (0,5%) и 12 (0,5%) пациентов, соответственно). Общая смертность в группе олмесартана медоксомила была численно выше, чем в группе плацебо (у 26 (1,2%) и 15 (0,7%) пациентов, соответственно), что, в основном, обусловлено бóльшим числом фатальных сердечно-сосудистых событий.

В рандомизированном исследовании ORIENT, проведенном в Японии и Китае, изучалось влияние олмесартана медоксомила на почечные и сердечно-сосудистые исходы у 577 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и выраженной нефропатией. Во время исследования (медиана наблюдения составила 3,1 лет) пациенты получали олмесартана медоксомил или плацебо в дополнение к другим гипотензивным препаратам, включая ингибиторы АПФ.

Первичная комбинированная конечная точка (время до наступления первого события: удвоение концентрации креатинина в плазме крови, развитие терминальной стадии хронической болезни почек, смерть от всех причин) была зарегистрирована у 116 пациентов в группе олмесартана медоксомила (41,1%) и у 129 пациентов в группе плацебо (45,4%) (ОР 0,97; 95% ДИ: 0,75-1,24; р = 0,791). Вторичная комбинированная сердечно-сосудистая конечная точка была зарегистрирована у 40 пациентов в группе олмесартана медоксомила (14,2%) и у 53 пациентов в группе плацебо (18,7%). Комбинированная сердечно-сосудистая конечная точка включала: смерть от сердечно-сосудистых причин у 10 (3,5%) пациентов в группе олмесартана медоксомила и у 3 (1,1%) пациентов в группе плацебо; общую смертность (19 (6,7%) случаев в группе олмесартана медоксомила и 20 (7,0%) случаев в группе плацебо), нефатальный инсульт (8 (2,8%) случаев в группе олмесартана медоксомила и 11 (3,9%) случаев в группе плацебо), нефатальный инфаркт миокарда (3 (1,1%) случая в группе олмесартана медоксомила и 7 (2,5%) случаев в группе плацебо).

Дети и подростки

Антигипертензивный эффект олмесартана медоксомила у детей и подростков анализировали в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании с участием 302 пациентов в возрасте от 6 до 17 лет. Группа исследования состояла из пациентов негроидной расы (112 человек) и группы, смешанной в расовом отношении (190 пациентов, из них 38 были представители негроидной расы). Этиология артериальной гипертензии была, преимущественно, первичной (87% из группы, состоявшей из пациентов негроидной расы и 67% из «смешанной» группы). Пациенты с массой тела от 20 до < 35 кг были рандомизированы в группы, получавшие олмесартана медоксомил в дозах 2,5 мг (низкая доза) или 20 мг (высокая доза) один раз в сутки, а пациенты с массой тела ≥ 35 кг были рандомизированы в группы, получавшие олмесартана медоксомил в дозах 5 мг (низкая доза) или 40 мг (высокая доза) один раз в сутки. В дозе, подобранной в зависимости от массы тела, олмесартана медоксомил значительно снижал как систолическое, так и диастолическое АД. Как в низких, так и в высоких дозах олмесартана медоксомил значительно снижал систолическое АД – соответственно, на 6,6 и 11,9 мм рт. ст. (от исходного уровня). Этот эффект наблюдался также во время 2-х недельной фазы рандомизированной отмены, при этом как среднее систолическое, так и диастолическое АД продемонстрировали статистически значимое увеличение в группе плацебо по сравнению с группой олмесартана медоксомила. У детей и подростков лечение было эффективным как при первичной, так и при вторичной артериальной гипертензии. Так же как у взрослых пациентов, АД у пациентов негроидной расы снижалось в меньшей степени.

В том же исследовании 59 пациентов в возрасте от 1 до 5 лет с массой тела ≥ 5 кг в открытой фазе исследования получали 0,3 мг/кг олмесартана медоксомила 1 раз в сутки в течение трех недель, а затем в двойной слепой фазе исследования были рандомизированы в группы, получавшие либо олмесартана медоксомил, либо плацебо. В конце 2-х недельной фазы отмены среднее систолическое/диастолическое АД в нижней точке было на 3/3 мм рт. ст. ниже в группе олмесартана медоксомила; эта разница в показателях АД не являлась статистически значимой (95% ДИ: 2-7/1-7).

Лечение эссенциальной гипертензии у взрослых.

Лечение эссенциальной гипертензии у детей и подростков в возрасте от 6 до 18 лет.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• обструкция желчевыводящих путей;
• почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) менее 20 мл/мин), состояние после трансплантации почки (нет опыта клинического применения);
• печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью, нет опыта клинического применения);
• беременность, период грудного вскармливания;
• возраст до 6 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы;
• одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела);
• одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией;
• первичный гиперальдостеронизм.

С осторожностью

• стеноз аортального или митрального клапанов;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• гиперкалиемия;
• почечная недостаточность легкой и умеренной степени тяжести (КК более 20 мл/мин);
• хроническая сердечная недостаточность (III-IV функциональный класс по классификации NYHA);
• вазоренальная гипертензия (двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки);
• ишемическая болезнь сердца;
• цереброваскулярные заболевания;
• пожилой возраст (старше 65 лет): как правило, у пожилых пациентов коррекции дозы препарата не требуется (см. ниже рекомендации по дозированию у пациентов с почечной недостаточностью); при увеличении дозы олмесартана медоксомила до максимальной (40 мг в сутки) необходимо тщательно контролировать АД;
• применение у пациентов негроидной расы (как и в случае других антагонистов рецепторов ангиотензина II, эффективность терапии олмесартана медоксомилом несколько ниже, чем у пациентов других рас, возможно, вследствие большей распространенности низкой активности ренина в плазме крови в данной популяции);
• печеночная недостаточность умеренной степени тяжести (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• состояния, сопровождающиеся снижением объема циркулирующей крови (в том числе диарея, рвота) и гипонатриемия (например, у пациентов, соблюдающих диету с ограничением поваренной соли);
• при одновременном применении с высокими дозами диуретиков;
• при одновременном применении с препаратами лития;
• одновременное применение с ингибиторами АПФ или алискиренсодержащими препаратами;
• прочие состояния, сопровождающиеся активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Возможные побочные эффекты приведены ниже по нисходящей частоте возникновения: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000), включая отдельные сообщения. Побочные эффекты приведены ниже в соответствии с классификацией MedDRA.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: тромбоцитопения.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головокружение, головная боль.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто: вертиго.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: фарингит, ринит, бронхит, кашель.

Нарушения со стороны пищеварительного тракта

Часто: диарея, диспепсия, гастроэнтерит, боль в животе, тошнота; Нечасто: рвота; Очень редко: спру-подобная энтеропатия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: экзантема, аллергический дерматит, крапивница, кожная сыпь, кожный зуд; Редко: ангионевротический отек.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата

Часто: боль в спине, боль в костях, артрит; Нечасто: миалгия; Редко: мышечные судороги.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: гематурия, инфекции мочевыводящих путей; Редко: острая почечная недостаточность, почечная недостаточность.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто: стенокардия; Редко: выраженное снижение АД*.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто: гипертриглицеридемия, гиперурикемия; Редко: гиперкалиемия.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: анафилактические реакции.

Общие нарушения

Часто: боль, боль в грудной клетке, периферические отеки, гриппоподобные симптомы, слабость; Нечасто: отек лица, астения, общее недомогание; Редко: сонливость.

Лабораторные и инструментальные данные

Часто: повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение активности «печеночных» ферментов, повышение активности креатинфосфокиназы; Редко: повышение концентрации креатинина в плазме крови.

Также сообщалось о единичных случаях рабдомиолиза, который по времени развития был связан с приемом АРА II.

*У пациентов пожилого возраста выраженное снижение АД может наблюдаться несколько чаще (от «редко» до «нечасто»).

Дополнительная информация по особым группам пациентов

Дети и подростки

В ходе двух клинических исследований с участием детей и подростков (361 чел.) в возрасте 1-17 лет был проведен мониторинг безопасности олмесартана медоксомила. В то время как природа и тяжесть нежелательных реакций аналогична таковым у взрослых, частота нижеприведенных нежелательных реакций у детей выше.

Носовое кровотечение у детей является частой нежелательной реакцией (т. е. от > 1/100 до < 1/10), что не сообщалось в отношении взрослых.

В течение 3 недель двойного слепого исследования частота лечения, проводимого по причине возникших ощущений оглушенности и головной боли, была почти в два раза выше у детей 6-17 лет в группе, получавшей олмесартана медоксомил в высоких дозах. Общий профиль безопасности олмесартана медоксомила у детей и подростков существенно не отличается от профиля безопасности у взрослых.

Имеются ограниченные данные о случаях передозировки олмесартана медоксомила у человека.

Симптомы: выраженное снижение АД.

Лечение: при выраженном снижении АД рекомендуется уложить пациента на спину, приподняв ноги. Рекомендовано промывание желудка и/или прием активированного угля, терапия, направленная на коррекцию дегидратации и нарушений водно-электролитного обмена, восполнение объема циркулирующей крови.

Выведение олмесартана медоксомила c помощью диализа не изучалось.

Срок годности 3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Организация, принимающая претензии от потребителей:

ООО «Берлин-Хеми/А.Менарини», Россия
123112, г. Москва, Пресненская набережная, д. 10, БЦ «Башня на Набережной», Блок Б,
тел. (495) 785-01-00, факс (495) 785-01-01.