Кандитрал

Твердые желатиновые капсулы № 0 с крышечкой белого цвета и корпусом красного цвета с надписью «Canditral» на корпусе и логотипом фирмы на крышечке, содержащие блестящие пеллеты без запаха от белого до почти белого цвета.

Вследствие нелинейной фармакокинетики итраконазол накапливается в плазме крови при многократном приеме.

Равновесная концентрация итраконазола, как правило, достигается в течение примерно 15 дней, при этом значения максимальной концентрации (Сmах) итраконазола и AUC (площадь под кривой «концентрация-время») при многократном приеме в 4-7 раз выше, чем при однократном приеме. Максимальная равновесная концентрация итраконазола в плазме (CSSmax) составляет около 2 мкг/мл при назначении 200 мг итраконазола 1 раз в день.

Конечный период полувыведения обычно составляет 16-28 часов при однократном приеме и 34-42 часа при многократном приеме. Концентрация итраконазола в плазме крови снижается до практически неопределяемого значения в течение 7-14 дней, после прекращения терапии в зависимости от назначенной дозы и продолжительности лечения. Клиренс итраконазола уменьшается при более высоких дозах в связи с насыщением путей его метаболизации в печени.

Абсорбция

Итраконазол быстро абсорбируется после приема внутрь. Максимальные концентрации неизмененного итраконазола в плазме достигаются в течение 2-5 часов после перорального приема.

Абсолютная биодоступность итраконазола после перорального приема составляет около 55%. При пероральном применении максимальная биодоступность итраконазола отмечается при приеме капсул сразу после еды.

Всасывание итраконазола в капсулах снижено у пациентов с пониженной кислотностью желудочного сока, например, на фоне приема препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты в желудке (таких как антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонной помпы), или у пациентов с ахлоргидрией на фоне различных заболеваний. Всасывание итраконазола натощак у таких пациентов увеличивается при приеме капсул итраконазола одновременно с кислыми напитками (такими как недиетическая кола). При приеме капсул итраконазола в дозе 200 мг однократно натощак совместно с недиетической колой после предварительного приема антагониста Н2-гистаминовых рецепторов ранитидина всасывание итраконазола было сопоставимым с всасыванием капсул итраконазола при приеме только данного препарата.

Распределение

Итраконазол на 99,8% связывается с белками плазмы, в основном с альбумином (гидроксиитраконазол связывается с альбумином на 99,6%). Также отмечено сродство к липидам. В несвязанном виде в плазме остается только 0,2% итраконазола. Кажущийся объем распределения > 700 л, что свидетельствует о его значительном распределении в тканях. Концентрации в легких, почках, костях, желудке, селезенке и мышцах, в 2-3 раза выше, чем соответствующие концентрации в плазме, при этом концентрация препарата в тканях, содержащих кератин, особенно в коже, примерно в 4 раза превышает концентрацию в плазме. Концентрация в спинномозговой жидкости значительно ниже, чем в плазме крови, тем не менее, была продемонстрирована эффективность итраконазола против возбудителей инфекций, присутствующих в цереброспинальной жидкости.

Метаболизм

Как было показано в исследованиях in vitro, CYP3A4 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме итраконазола. Итраконазол подвергается активному метаболизму в печени с образованием множества метаболитов. Основным метаболитом является гидроксиитраконазол, который in vitro обладает противогрибковой активностью, сопоставимой с итраконазолом. Концентрации гидроксиитраконазола в плазме примерно в 2 раза превышают концентрацию итраконазола.

Экскреция

На основании результатов изучения фармакокинетики 14С-меченого препарата после перорального приема выведение неизмененного итраконазола с калом варьирует от 3% до 18% от принятой дозы.

Поскольку перераспределение итраконазола из тканей, содержащих кератин, является незначительным, выведение итраконазола из этих тканей связано с регенерацией эпидермиса. В отличие от плазмы крови, концентрация итраконазола в коже сохраняется в течение от 2 до 4 недель после прекращения 4-недельного лечения, а концентрация в кератине ногтя, где итраконазол может быть обнаружен уже через 1 неделю после начала лечения, сохраняется, по крайней мере, в течение шести месяцев после окончания 3х-месячного курса лечения.

Особые категории пациентов:

Нарушение функции печени

Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. В ходе исследования фармакокинетики сравнивали фармакокинетические показатели пациентов с циррозом печени и здоровых добровольцев. У пациентов с циррозом печени при однократном приеме 100 мг итраконазола средняя максимальная концентрация итраконазола в плазме (Сmах) была значительно ниже (на 47%), чем у здоровых пациентов. Средний период полувыведения при приеме однократной дозы был увеличен у пациентов с циррозом печени и составлял в этом исследовании 37±17 часов по сравнению с 16±5 часов для здоровых добровольцев.

Средняя экспозиция итраконазола (площадь под кривой «концентрация-время» — AUC) была аналогичной у пациентов с циррозом печени и у здоровых добровольцев. Данные о длительном применении итраконазола у пациентов с циррозом печени отсутствуют (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Нарушение функции почек

Данные о пероральном применении итраконазола для лечения пациентов с нарушениями функции почек ограничены. У пациентов с уремией, у которых средний клиренс креатинина составлял 13 мл/мин х 1,73 м2, системное воздействие итраконазола (AUC) было несколько ниже по сравнению с основной популяцией. Не выявлено значительного влияния гемодиализа или длительного перитонеального диализа, проводимого в амбулаторных условиях, на показатели фармакокинетики итраконазола (Тmах, Сmах и AUC0-8ч).

После однократного внутривенного введения препарата конечный период полувыведения итраконазола у пациентов с незначительным (определяется в исследовании как клиренс креатинина 50-79 мл/мин), средним (клиренс креатинина 20-49 мл/мин) или выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина < 20 мл/мин) сходный с таковым у здоровых людей (диапазон средних значений 42-49 часов по сравнению с 48 часами у пациентов с нарушениями функции почек и здоровых добровольцев, соответственно).

Общая экспозиция итраконазола, на основании оценки показателя AUC, была снижена у пациентов с умеренными и выраженными нарушениями функции почек примерно на 30% и 40%, соответственно, по сравнению с пациентами, у которых функция почек не нарушена.

Данные о длительном использовании итраконазола пациентами с нарушениями функции почек не доступны. Проведение диализа не влияет на период полувыведения или клиренс итраконазола или гидроксиитраконазола.

Дети

Данные о фармакокинетике итраконазола у пациентов детского возраста ограничены.

Итраконазол - синтетическое противогрибковое средство широкого спектра действия, содержащее итраконазол, производное триазола.

Механизм действия итраконазола заключается в ингибировании биосинтеза эргостерола - основного компонента клеточной мембраны гриба, участвующего в поддержании структурной целостности мембраны. Нарушение синтеза эргостерола приводит к изменению проницаемости мембраны и лизису клетки, что и обуславливает противогрибковый эффект препарата.

Итраконазол активен в отношении инфекций, вызываемых грибами:

• дерматофитами (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum);
• дрожжеподобными грибами (Candida spp., в том числе C. albicans, С. tropicalis, С. parapsilosis, С. kmsei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp.; Histoplasma spp., включая H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidioides immitis, Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei и многими другими.

Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis являются наименее чувствительными к действию итраконазола видами Candida.

Основными типами грибов, развитие которых не подавляется итраконазолом, являются Zygomyces (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp. и Scopulariopsis spp.

Устойчивость к азолам развивается медленно и часто является результатом нескольких генетических мутаций. Описанные механизмы развития устойчивости включают в себя гиперэкспрессию гена ERG11, кодирующего фермент 14α-деметилазу, который является основной мишенью действия азолов, и точечные мутации ERG11, приводящие к уменьшению связывания ферментов с азолами и/или к активации транспортных систем, что приводит к увеличению выведения азолов.

Наблюдалась перекрестная устойчивость Candida spp. к препаратам группы азолов, хотя устойчивость к одному препарату этой группы необязательно означает наличие устойчивости к другим препаратам группы азолов. Сообщалось о штаммах Aspergillus fumigates, устойчивых к итраконазолу.

Поражение кожи и слизистых оболочек:

• вульвовагинальный кандидоз;
• отрубевидный лишай;
• дерматомикозы;
• кандидоз слизистой оболочки полости рта;
• грибковый кератит.

Онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжеподобными грибами.

Системные микозы:

• системный аспергиллез и кандидоз,
• криптококкоз (включая криптококковый менингит): у пациентов с иммунодефицитом и у всех пациентов с криптококкозом центральной нервной системы Кандитрал® должен назначаться только в случаях, если препараты первой линии лечения не применимы в данном случае или не эффективны.
• гистоплазмоз,
• бластомикоз,
• споротрихоз,
• паракокцидиоидомикоз,
• прочие редко встречающиеся системные или тропические микозы.

Гиперчувствительность к итраконазолу или вспомогательным веществам;

Одновременный прием препаратов субстратов изофермента CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), таких как:

• левацетилметадон, метадон;
• дизопирамид, дофетилид, дронедарон, хинидин;
• телитромицин у пациентов с нарушениями функции почек или печени тяжелой степени;
• тикагрелор;
• галофантрин;
• астемизол, мизоластин, терфенадин;
• алкалоиды спорыньи: дигидроэрготамин, эргометрин (эргоновин), эрготамин, метилэргометрин (метилэргоновин), элетриптан;
• иринотекан;
• луразидон, мидазолам для перорального приема, пимозид, сертиндол, триазолам;
• бепридил, фелодипин, лерканидипин, нисолдипин;
• ивабрадин, ранолазин;
• эплеренон;
• цизаприд, домперидон;
• ловастатин, симвастатин, аторвастатин;
• фезотеродин у пациентов с недостаточностью функции почек или печени умеренной или тяжелой степени, солифенацин у пациентов с недостаточностью функции почек тяжелой степени и с недостаточностью функции печени умеренной или тяжелой степени;
• колхицин у пациентов с нарушениями функции печени или почек.

Хроническая сердечная недостаточность в настоящее время или в анамнезе (за исключением терапии жизнеугрожающих или других опасных инфекций. См. раздел «Особые указания»).

Непереносимость фруктозы, дефицит сахаразы/изомальтазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Детский возраст до 3 лет.

Беременность и грудное вскармливание.

С осторожностью:

• При циррозе печени;
• тяжелых нарушениях функции печени и почек;
• гиперчувствительности к другим азолам;
• у пожилых пациентов;
• у детей (см. также раздел «Особые указания»).

Побочное действие

Побочные действия препарата систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации:

Очень часто (≥1/10)

Часто (≥1/100, <1/10)

Нечасто (≥1/1000, <1/100)

Редко (≥1/10000, <1/1000)

Очень редко (< 1/10000), включая единичные случаи

Частота не известна (не может быть рассчитана на основании имеющихся данных).

Данные, полученные в ходе клинических исследований

Безопасность капсул итраконазола изучалась в 107 открытых и двойных слепых клинических исследованиях с участием 8499 пациентов. Все 8499 пациентов хотя бы один раз приняли капсулы итраконазола. после чего была проведена оценка безопасности лечения.

Инфекционные и паразитарные заболевания:

Нечасто: ринит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей.

Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической систем:

Редко: лейкопения;

Частота неизвестна: нейтропения.

Нарушения со стороны иммунной системы:

Нечасто: гиперчувствительность.

Нарушения со стороны нервной системы:

Часто: головная боль;

Редко: гипестезия, парестезия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

Редко: звон в ушах.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Часто: боль в животе, тошнота;

Нечасто: диспепсия, запор, метеоризм, диарея, рвота;

Редко: дисгевзия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Нечасто: гипербилирубинемия, нарушение функции печени.

Нарушения со стороны кожных покровов и подкожной жировой клетчатки:

Нечасто: сыпь, зуд, крапивница.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Редко: поллакиурия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

Нечасто: нарушение менструального цикла;

Редко: эректильная дисфункция.

Осложнения общего характера и реакции в месте введения:

Редко: отечный синдром.

Ниже представлен список нежелательных реакций, связанных с приемом итраконазола, которые были зарегистрированы в клинических исследованиях итраконазола в форме раствора для приема внутрь и/или в форме раствора для внутривенного введения (за исключением побочных реакций, относящихся к категории "воспаления в месте инъекции", поскольку данные побочные реакции являются специфичными для лекарственного формы «раствор для внутривенного введения»).

Нарушения со стороны кроветворной и лимфатической систем: гранулоцитопения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции.

Нарушения со стороны обмена веществ: гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики: спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, головокружение, сонливость.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, недостаточность левого желудочка, тахикардия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: отек легких, дисфония, кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные расстройства.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, желтуха, нарушение функции печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: эритематозная сыпь, гипергидроз.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия, артралгия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: недостаточность функции почек, недержание мочи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: генерализованные отеки, отек лица, боль в груди, гипертермия, боль, усталость, озноб.

Влияние на результаты лабораторных показателей и инструментальных исследований: повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы в плазме крови, повышение активности лактатдегидрогеназы в плазме крови, повышение концентрации мочевины крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, повышение активности печеночных ферментов, отклонение от нормы показателей общего анализа мочи.

Дети

Безопасность капсул итраконазола оценивалась в 14 клинических исследованиях (4 двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях, 9 открытых исследований, и 1 исследование имело открытую фазу, с последующей двойной слепой) с участием 165 детей в возрасте от 1 года до 17 лет. В ходе исследований было отмечено, что наиболее часто встречающимися побочными реакциями были: головная боль, рвота, боль в животе, диарея, нарушение функции печени, тошнота, крапивница. Характер побочных реакций, встречающихся у детей схож с тем, что наблюдается у взрослых пациентов; тем не менее, частота побочных реакций у детей выше.

Побочные действия, зарегистрированные в пострегистрационном периоде (данные получены на основании спонтанных сообщений)

Представленная частота побочных реакций основана на клиническом опыте применения итраконазола после регистрации.

Со стороны иммунной системы:

Очень редко: сывороточная болезнь, ангионевротический отек, анафилактические, анафилактоидные и аллергические реакции.

Нарушения метаболизма:

Очень редко: гипертриглицеридемия;

Нарушения со стороны нервной системы:

Очень редко: тремор.

Со стороны органа зрения:

Очень редко: нечеткое зрение, диплопия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

Очень редко: стойкая или временная потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Очень редко: хроническая сердечная недостаточность.

Со стороны системы органов дыхания:

Часто: одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень редко: панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы:

Очень редко: тяжелое токсическое поражение печени (в том числе несколько случаев острой печеночной недостаточности с летальным исходом).

Со стороны кожных покровов и подкожной жировой клетчатки:

Очень редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, полиморфная эритема, эксфолиативный дерматит, лейкоцитокластический васкулит, алопеция, светочувствительность.

Влияние на результаты лабораторных показателей и инструментальных исследовании:

Очень редко: повышение активности креатинфосфокиназы крови.

Симптомы, наблюдаемые при передозировке препаратом Кандитрал®, капсулы, были сопоставимы с дозозависимыми побочными реакциями, наблюдаемыми при применении обычных доз препарата.

Лечение: Специфического антидота не существует. В случае передозировки следует проводить поддерживающую терапию, сделать промывание желудка раствором натрия бикарбоната, дать активированный уголь. Итраконазол не удаляется из организма при гемодиализе.