Инспра

Таблетки 25 мг: желтые, ромбовидные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «Pfizer» на одной стороне, «NSR» над цифрой «25» на другой стороне.

Всасывание

Абсолютная биодоступность эплеренона составляет 69% после приема 100 мг эплеренона внутрь в виде таблеток.

Максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) достигается примерно через 1,5-2 часа. Сmах и площадь под кривой «концентрация - время» (AUC) линейно зависят от дозы в диапазоне от 10 до 100 мг и нелинейно - в дозе более 100 мг.

Равновесное состояние достигается в течение 2 дней. Прием пищи не влияет на абсорбцию.

Распределение

Эплеренон примерно на 50% связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альфа1-кислотной группой гликопротеинов. Расчетный объем распределения в равновесном состоянии составляет 42-90 л. Эплеренон преимущественно не связывается с эритроцитами.

Метаболизм

Метаболизм эплеренона осуществляется, в основном, под действием изофермента CYP3A4. Активные метаболиты эплеренона в плазме крови не идентифицированы.

Выведение

В неизмененном виде через почки и кишечник выводится менее 5% дозы эплеренона. После однократного приема внутрь меченного эплеренона, около 32% дозы выводилось через кишечник и около 67% - через почки. Период полувыведения эплеренона составляет около 3-6 часов, клиренс из плазмы крови - примерно 10 л/ч.

Особые группы

Возраст, пол и раса

Фармакокинетика эплеренона в дозе 100 мг один раз в сутки изучалась у пожилых пациентов (≥ 65 лет), мужчин и женщин, а также у представителей негроидной расы. Фармакокинетика эплеренона существенно не отличалась у мужчин и женщин. В равновесном состоянии у пожилых пациентов отмечалось повышение Сmах (22%) и AUC (45%), по сравнению с пациентами молодого возраста (18-45 лет).

У представителей негроидной расы значение Cmах в равновесном состоянии было на 19% ниже, а AUC - на 26% ниже (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Популяция пациентов детского возраста

Популяционная фармакокинетическая модель на основе значений концентрации эплеренона из двух исследований с участием 51 пациента детского возраста с АГ в возрасте от 4 до 16 лет показала, что масса тела пациента оказывает статистически значимое влияние на объем распределения эплеренона, но не на его клиренс.

Предполагается, что объем распределения эплеренона и максимальное воздействие у пациента детского возраста с большей массой тела будут аналогичны таковым у взрослого с такой же массой тела; у пациента с массой тела менее 45 кг объем распределения будет примерно на 40% ниже, а максимальное воздействие выше, чем у взрослого с типичной массой тела.

Лечение эплереноном начинали в дозе 25 мг один раз в сутки у пациентов детского возраста, повышая дозу препарата до 25 мг два раза в сутки через 2 недели и в конечном итоге до 50 мг два раза в сутки при наличии клинических показаний. При приеме препарата в этих дозах самые высокие наблюдаемые значения концентрации эплеренона у пациентов детского возраста не были значительно выше, чем у взрослых, начавших получать эплеренон в дозе 50 мг один раз в сутки.

Почечная недостаточность

Фармакокинетику эплеренона изучали у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести и у пациентов, находящихся на гемодиализе. По сравнению с контрольной группой у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью выявили увеличение равновесных AUC и Сmах на 38% и 24%, соответственно, а у пациентов, находящихся на гемодиализе - их снижение на 26% и 3%, соответственно. Корреляции между клиренсом эплеренона из плазмы крови и клиренсом креатинина не обнаружено.

Эплеренон не удаляется при гемодиализе (см. раздел «Особые указания»).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетику эплеренона в дозе 400 мг сравнивали у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс B по классификации Чайлд-Пью) и здоровых добровольцев. Равновесные Сmах и AUC эплеренона были увеличены на 3,6% и 42%, соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью эплеренон не изучался, поэтому его применение в этой группе пациентов не показано (см. раздел «Противопоказания»).

Сердечная недостаточность

Фармакокинетику эплеренона в дозе 50 мг изучали у пациентов с СН (II-IV ФК по NYHA). Равновесные AUC и Сmах у пациентов с сердечной недостаточностью были соответственно на 38 и 30% выше, чем у здоровых добровольцев, подобранных по возрасту, массе тела и полу. В соответствии с этими результатами популяционный фармакокинетический анализ эплеренона, основанный на подгруппе пациентов из исследования EPHESUS, указывает на то, что клиренс эплеренона у пациентов с СН сходен с таковым у здоровых пожилых людей.

Эплеренон обладает высокой селективностью в отношении минералокортикоидных рецепторов у человека в отличие от глюкокортикоидных, прогестероновых и андрогенных рецепторов и препятствует связыванию минералокортикоидных с альдостероном - ключевым гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, который участвует в регуляции артериального давления (АД) и патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Эплеренон вызывает стойкое увеличение активности ренина в плазме крови и альдостерона в сыворотке крови. Впоследствии, секреция ренина подавляется альдостероном по механизму обратной связи. При этом повышение активности ренина или концентрации циркулирующего альдостерона не влияет на эффекты эплеренона.

В исследованиях хронической сердечной недостаточности (ХСН) II-IV функциональный класс (ФК) по классификации NYHA (New York Heart Association) с варьированием доз, добавление эплеренона к стандартной терапии приводило к ожидаемому дозозависимому повышению уровня альдостерона. Аналогичным образом, в кардиоренальном промежуточном этапе исследования EPHESUS (Eplerenone Postacute myocardial infarction Heart failure Efficacy and SUrvival Study) терапия эплереноном приводила к значительному повышению уровня альдостерона. Полученные результаты подтверждают блокаду минералокортикоидных рецепторов у данной популяции пациентов.

Эффективность эплеренона изучали в двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании EPHESUS у 6632 пациентов с острым инфарктом миокарда (ИМ), дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] ≤ 40%) и с клиническими признаками сердечной недостаточности (СН), продолжительность исследования составила 3 года. В течение 3-14 дней (в среднем 7 дней) после острого ИМ пациентам назначали эплеренон или плацебо в дополнение к стандартной терапии. Лечение начинали с дозы 25 мг один раз в сутки и к концу 4 недели увеличивали до 50 мг один раз в сутки, если содержание калия в сыворотке крови оставалось менее 5,0 ммоль/л.

Во время исследования пациенты получали стандартную терапию с применением ацетилсалициловой кислоты (92%), ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) [90%], бета-адреноблокаторов (83%), нитратов (72%), «петлевых» диуретиков (66%) или ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А редуктазы (ГМГ KoA-редуктазы) (60%).

Первичной конечной точкой в исследовании EPHESUS была общая смертность, а комбинированной конечной точкой - смертность или госпитализации по поводу ССЗ; 14,4% пациентов, получавших эплеренон, и 16,7% пациентов, получавших плацебо, умерли (умершие от всех причин), в то время как 26,7% пациентов, получавших эплеренон, и 30,0% пациентов, получавших плацебо, были госпитализированы или погибли в связи с ССЗ, что являлось комбинированной конечной точкой исследования.

В результате терапии эплереноном риск общей смертности был снижен на 15% (относительный риск [ОР] 0,85; 95% доверительный интервал [ДИ]: 0,75-0,96; р=0,008) по сравнению с плацебо, главным образом за счет снижения смертности в результате ССЗ. Риск летального исхода или госпитализации по поводу ССЗ при применении эплеренона был снижен на 13% (ОР 0,87; 95% ДИ, 0,79-0,95; р=0,002). Снижение абсолютного риска для двух конечных точек - общей смертности и смертности/госпитализации по поводу ССЗ - составило 2,3 и 3,3%, соответственно.

Клиническая эффективность была в первую очередь продемонстрирована при лечении эплереноном пациентов в возрасте < 75 лет. Преимущества терапии пациентов старше 75 лет неизвестны. ФК по классификации NYHA улучшился или оставался стабильным у статистически значимо большей доли пациентов, получавших эплеренон, по сравнению с плацебо. Частота развития гиперкалиемии составила 3,4% в группе эплеренона против 2,0% в группе плацебо (р < 0,001). Частота развития гипокалиемии составила 0,5% в группе эплеренона против 1,5% в группе плацебо (р < 0,001).

В исследованиях по изучению динамики электрокардиограммы у 147 здоровых добровольцев с электрокардиографическими изменениями, выявленными в ходе фармакокинетических исследований, эплеренон не оказывал существенного влияния на частоту сердечных сокращений, длительность интервалов QRS, PR или QT.

В клиническом исследовании EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization And SurvIval Study in Heart Failure) оценивалось влияние эплеренона на клинические исходы у пациентов с систолической СН и легкими симптомами (ФК II по классификации NYHA) при добавлении к стандартной терапии.

Пациенты включались в исследование при соблюдении следующих критериев включения: возраст не менее 55 лет; ФВЛЖ ≤ 30% или ФВЛЖ ≤ 35% и продолжительность комплекса QRS > 130 мс; госпитализация по поводу ССЗ за 6 месяцев до включения в исследование, концентрация натрийуретического пептида B-типа (BNP) в плазме не менее 250 пг/мл или уровень N-концевого pro-BNP в плазме не менее 500 пг/мл у мужчин (750 пг/мл у женщин).

Прием эплеренона начинали с дозы 25 мг один раз в сутки и увеличивали через 4 недели до 50 мг один раз в сутки, если уровень калия в сыворотке крови составлял < 5,0 ммоль/л. В качестве альтернативы, если скорость клубочковой фильтрации (СКФ) составляла 30-49 мл/мин/1,73 м2, эплеренон начинали принимать с дозы 25 мг через день и увеличивали до 25 мг один раз в сутки.

В общей сложности 2737 пациентов были рандомизированы (двойным слепым методом) для лечения эплереноном или плацебо, включая базовую терапию диуретиками (85%), ингибиторами АПФ (78%), антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) [19%], бета-адреноблокаторами (87%), антитромботическими препаратами (88%), гиполипидемическими средствами (63%) и гликозидами наперстянки (27%). Средняя ФВЛЖ составила ≈ 26%, а средняя продолжительность комплекса QRS ≈ 122 мс.

Большинство испытуемых (83,4%) ранее были госпитализированы в связи с ССЗ в течение 6 месяцев после рандомизации, причем около 50% из них были госпитализированы по причине СН. Примерно 20% испытуемых был установлен имплантируемый дефибриллятор или проведена ресинхронизирующая сердечная терапия.

В группе эплеренона 249 пациентов (18,3%) достигли первичной конечной точки, которая включала в себя оценку частоты госпитализации по поводу СН или смерти от ССЗ, по сравнению с группой плацебо - 356 (25,9%) [ОР 0,63, 95% ДИ 0,54-0,74; р < 0,001]. Влияние эплеренона на первичные конечные точки было сопоставимым во всех заранее определенных подгруппах.

Вторичная конечная точка (смертность от всех причин) была достигнута у 171 (12,5%) пациента в группе эплеренона и у 213 (15,5%) пациентов в группе плацебо (ОР 0,76; 95% ДИ 0,62-0,93; р = 0,008). Смерть в результате ССЗ была зарегистрирована у 147 (10,8%) пациентов в группе эплеренона и у 185 (13,5%) пациентов в группе плацебо (ОР 0,76; 95% ДИ 0,61-0,94; р = 0,01).

В ходе исследования гиперкалиемия (уровень калия в сыворотке крови > 5,5 ммоль/л) была зарегистрирована у 158 (11,8%) пациентов в группе эплеренона и у 96 (7,2%) пациентов в группе плацебо (р < 0,001). Гипокалиемия, определяемая как уровень калия в сыворотке крови < 4,0 ммоль/л, была статистически ниже при применении эплеренона по сравнению с плацебо (38,9% для эплеренона по сравнению с 48,4% для плацебо, р < 0,0001).

Дети

Эплеренон не изучался у детей с СН.

Согласно данным 10-недельного исследования эплеренона у детей с артериальной гипертензией (АГ) [возрастной диапазон от 4 до 16 лет, n = 304], эплеренон в дозах (от 25 мг до 100 мг в сутки), оказывающих воздействие, аналогичное таковому у взрослых, эффективно не снижал АД.

В вышеприведенном исследовании и в 1-летнем исследовании безопасности у детей с участием 149 испытуемых (возрастной диапазон от 5 до 17 лет), профиль безопасности препарата был сопоставим с таковым у взрослых пациентов.

Эплеренон не изучался у пациентов с АГ в возрасте до 4 лет, поскольку исследование у детей старшего возраста показало недостаточную эффективность препарата.

Какое-либо (долгосрочное) влияние на гормональный статус у детей не изучалось.

Лекарственный препарат Инспра® показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет:

• В дополнение к стандартной терапии, включая терапию бета-адреноблокаторами, c целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов со стабильной дисфункцией левого желудочка (фракция выброса ≤ 40%) и клиническими признаками СН после недавно перенесенного ИМ;
• В дополнение к стандартной оптимальной терапии с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у взрослых пациентов с СН [хронической] II ФК по NYHA и систолической дисфункцией левого желудочка (фракция выброса ≤ 30%) (см. раздел «Фармакодинамика»).

• Повышенная чувствительность к эплеренону или к любому из вспомогательных веществ;
• клинически значимая гиперкалиемия;
• содержание калия в сыворотке крови в начале лечения > 5,0 ммоль/л;
• тяжелая почечная недостаточность (СКФ меньше 30 мл/мин/1,73 м²);
• тяжелая печеночная недостаточность (класс С по классификации Чайлд-Пью);
• одновременный прием ингибиторов АПФ и АРА II в сочетании с эплереноном;
• одновременный прием калийсберегающих диуретиков или мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, например итраконазола, кетоконазола, ритонавира, нелфинавира, кларитромицина, телитромицина и нефазодона (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);
• редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы (см. раздел «Особые указания»);
• возраст до 18 лет (опыт клинического применения отсутствует).

С осторожностью:

• Сахарный диабет 2 типа и микроальбуминурия (см. раздел «Особые указания»);
• пожилой возраст;
• нарушения функции почек (клиренс креатинина [КК] < 50 мл/мин);
• одновременный прием эплеренона и ингибиторов АПФ или АРА II; мощных индукторов изофермента CYP3A4; препаратов, содержащих литий; циклоспорина или такролимуса; дигоксина и варфарина в дозах, близких к максимальным терапевтическим (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

В двух клинических исследованиях EPHESUS и EMPHASIS-HF общая частота нежелательных реакций, которые были зарегистрированы при применении эплеренона, была аналогична плацебо.

Ниже перечислены нежелательные явления, которые могли быть связаны с лечением, а также серьезные нежелательные явления, частота которых сопоставима с частотой нежелательных и серьезных нежелательных явлений в группе плацебо.

Нежелательные явления распределены по системам организма и частоте: часто ≥ 1/100, < 1/10; нечасто ≥ 1/1000, < 1/100; частота неизвестна (не может быть подсчитана по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии

• Нечасто: пиелонефрит, инфекция, фарингит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

• Нечасто: эозинофилия.

Нарушения со стороны эндокринной системы

• Нечасто: гипотиреоз.

Нарушения метаболизма и питания

• Часто: гиперкалиемия, гиперхолестеринемия.
• Нечасто: гипонатриемия, дегидратация, гипертриглицеридемия.

Нарушения со стороны психики

• Часто: бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы

• Часто: обморок, головокружение, головная боль.
• Нечасто: гипестезия.

Нарушения со стороны сердца

• Часто: левожелудочковая недостаточность, фибрилляция предсердий, ИМ.
• Нечасто: тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов

• Часто: артериальная гипотензия.
• Нечасто: тромбоз артерий нижних конечностей, ортостатическая гипотензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

• Часто: кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

• Часто: диарея, тошнота, запор, рвота.
• Нечасто: метеоризм.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

• Нечасто: холецистит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

• Часто: сыпь, зуд.
• Нечасто: ангионевротический отек, повышенное потоотделение.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

• Часто: мышечные спазмы, боль в спине.
• Нечасто: скелетно-мышечная боль.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

• Часто: нарушение функции почек.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

• Нечасто: гинекомастия.

Общие реакции и нарушения в месте введения

• Часто: астения.
• Нечасто: недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные

• Часто: повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации креатинина в крови.
• Нечасто: повышение концентрации остаточного азота мочевины, креатинина, снижение экспрессии рецептора эпидермального фактора роста, повышение концентрации глюкозы в крови.

Описание отдельных нежелательных реакций

В клиническом исследовании EPHESUS было зарегистрировано численно больше случаев инсульта в группе очень пожилых людей (≥ 75 лет). Однако не было статистически значимой разницы между частотой инсульта в группах, получавших эплеренон (30) и плацебо (22). В клиническом исследовании EMPHASIS-HF число случаев инсульта у очень пожилых людей (≥ 75 лет) составило 9 в группе эплеренона и 8 в группе плацебо.

Случаев передозировки эплеренона у человека не описано.

Симптомы: наиболее вероятными проявлениями передозировки могут быть выраженное снижение АД и гиперкалиемия.

Лечение: при развитии выраженного снижения АД необходимо назначить поддерживающее лечение. В случае развития гиперкалиемии показана стандартная терапия.

Эплеренон не удаляется при гемодиализе. Установлено, что эплеренон активно связывается с активированным углем.