Импликор

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, с гравировками на одной стороне – , на другой – цифра 1.

Скорость и степень абсорбции ивабрадина и метопролола при приеме внутрь в составе препарата Импликор® существенно не отличаются от соответствующих значений скорости и степени абсорбции в случаях, когда оба препарата применяются по отдельности.

Ивабрадин

В физиологических условиях ивабрадин быстро высвобождается из таблетки и хорошо растворяется в воде (растворимость более 10 мг/мл). Ивабрадин представляет собой S-энантиомер, с отсутствием биоконверсии по данным исследований in vivo. Основным активным метаболитом препарата является N-десметилированное производное ивабрадина.

Всасывание и биодоступность

После приёма внутрь ивабрадин быстро и практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается примерно через 1 час после приёма внутрь натощак. Абсолютная биодоступность таблеток, покрытых пленочной оболочкой, составляет приблизительно 40%, что обусловлено эффектом «первого прохождения» через кишечник и печень.

Прием пищи увеличивает время абсорбции приблизительно на 1 час и увеличивает экспозицию с 20% до 30%. Для уменьшения вариабельности экспозиции препарат рекомендуется принимать одновременно с приемом пищи.

Распределение

Связь с белками плазмы крови составляет примерно 70%. Объем распределения у пациентов в равновесном состоянии – около 100 л. Сmax при длительном приеме в дозе 5 мг 2 раза в сутки составляет 22 нг/мл (коэффициент вариации, CV = 29%). Средняя равновесная концентрация в плазме крови составляет 10 нг/мл (CV=38%).

Метаболизм

Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления с участием только изофермента цитохрома P450 3A4 (CYP3A4). Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное ивабрадина (S 18982), доля которого составляет 40% от введенной дозы ивабрадина. Метаболизм этого активного метаболита ивабрадина также происходит при участии изофермента CYP3A4. Ивабрадин обладает незначительным сродством к изоферменту CYP3A4, не индуцирует и не ингибирует его и, вследствие этого, не оказывает влияния на метаболизм или концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови. Наоборот, применение мощных ингибиторов или индукторов изофермента CYP3A4, может сопровождаться значительным изменением концентрации ивабрадина в плазме крови.

Выведение

Период полувыведения (T1/2) ивабрадина из плазмы крови составляет в среднем 2 часа (70-75% площади под кривой «концентрация-время», AUC), а эффективный T1/2 – 11 часов. Общий клиренс составляет примерно 400 мл/мин, почечный клиренс – 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит с одинаковой скоростью через почки и кишечник. Около 4% принятой дозы выводится почками в неизменном виде.

Линейность/нелинейность фармакокинетики

Фармакокинетика ивабрадина линейна в диапазоне доз от 0,5 до 24 мг.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетические показатели (AUC и Сmax ) существенно не различаются в группах пациентов 65 лет и старше, 75 лет и старше, и в общей популяции пациентов.

Нарушение функции почек

Влияние снижения функции почек (клиренс креатинина, КК, от 15 до 60 мл/мин) на кинетику ивабрадина минимально, так как лишь около 20% ивабрадина и его активного метаболита S 18982 выводится почками.

Нарушение функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC свободного ивабрадина и его активного метаболита на 20% больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении ивабрадина у пациентов с умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью ограничены и не позволяют сделать вывод об особенностях фармакокинетики препарата у данной группы пациентов. Данные о применении ивабрадина у пациентов с тяжелой (10 баллов и более по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью на данный момент отсутствуют.

Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами

Анализ взаимосвязи между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами позволил установить, что снижение ЧСС находится в прямой пропорциональной зависимости от увеличения концентрации ивабрадина и его активного метаболита S 18982 в плазме крови при приеме в дозах до 15-20 мг 2 раза в день. При более высоких дозах препарата замедление сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению «плато». Высокие концентрации ивабрадина, которых можно достичь при комбинации препарата с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, могут приводить к выраженному снижению ЧСС. При совместном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 этот риск ниже.

Метопролол

Всасывание и распределение

После приема внутрь метопролол полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Сmax в плазме крови достигается через 1,5-2 часа после приема.

Из-за эффекта «первого прохождения» через печень биодоступность составляет примерно 50 % при однократном приеме внутрь. Одновременный прием пищи повышает биодоступность приблизительно на 30-40 %. Связь с белками плазмы крови – незначительная (5-10%).

Метаболизм

Метопролол метаболизируется в печени путем окисления. Три известных основных метаболита метопролола не имеют значимой бета-блокирующей активности.

В метаболизме препарата основное, но не единственное участие принимает изофермент CYP2D6. Вследствие полиморфизма гена изофермента CYP2D6, скорость метаболизма метопролола у пациентов проявляет межиндивидуальную вариабельность. У пациентов с низкой скоростью метаболизма (7-8%) обнаруживают более высокую концентрацию метопролола в плазме крови и более медленное его выведение по сравнению с пациентами с высокой скоростью метаболизма.

Выведение

Концентрация после приема внутрь в плазме крови постоянна и воспроизводима индивидуально у пациентов, тем не менее, более 95 % метопролола и его метаболитов выводится через почки, в неизменном виде – около 5 %, в отдельных случаях – до 30 %. Период полувыведения (T1/2) составляет около 3,5 часа (от 1 до 9 часов). Плазменный клиренс составляет приблизительно 1л/мин.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетические показатели (AUC и Сmax) существенно не различаются у пациентов пожилого (65 лет и старше) и более молодого возраста.

Нарушение функции печени

Повышается биодоступность метопролола и снижается скорость его выведения.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Метопролол проникает через плацентарный барьер. Среднее соотношение концентрации метопролола в пуповине и крови матери составляет 1.

Метопролол проникает в грудное молоко. Концентрация метопролола в грудном молоке может в 3,7 раз превышать его концентрацию в крови матери.

Механизм действия

Ивабрадин

Ивабрадин – препарат, замедляющий ритм сердца, механизм действия которого заключается в селективном и специфическом ингибировании If каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих частоту сердечных сокращений (ЧСС). Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков. Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih каналами сетчатки глаза, сходными с If каналами сердца. Они участвуют в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы. При провоцирующих обстоятельствах (например, быстрая смена яркости в области зрительного поля) частичное ингибирование Ih каналов ивабрадином вызывает феномен изменения световосприятия (фосфен). Для фосфенов характерно преходящее усиление яркости в ограниченной области зрительного поля.

Метопролол

Метопролол - кардиоселективный блокатор, блокирующий β1-адренорецепторы (расположенные преимущественно в сердце) в дозах значительно меньших, чем дозы, требующиеся для блокирования β2-адренорецепторов (локализованные, главным образом, в периферических сосудах и бронхах). Метопролол не обладает мембраностабилизирующей и внутренней симпатомиметической активностью (ВСА).

Фармакодинамические свойства

Ивабрадин

Основной фармакологической особенностью ивабрадина является способность дозозависимого снижения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Анализ зависимости величины снижения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 мг два раза в сутки и выявил тенденцию к достижению эффекта «плато», что снижает риск развития выраженной брадикардии (ЧСС менее 40 уд/мин.

При назначении препарата в рекомендуемых дозах степень снижения ЧСС составляет примерно 10 уд/мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.

Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (не оказывает отрицательный инотропный эффект) и процесс реполяризации желудочков сердца. В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT.

У пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 30-45%) было показано, что ивабрадин не влиял на ФВЛЖ.

Метопролол

Метопролол уменьшает или блокирует действие катехоламинов на сердце, что приводит к снижению ЧСС, сократимости миокарда и сердечного выброса. Он обладает антигипертензивным действием как в положении стоя, так и лежа, а также препятствует подъему АД при физической нагрузке.

Клиническая эффективность и безопасность

Ивабрадин

Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина была изучена в ходе 5 исследований (три из которых проводились в сравнении с плацебо и по одному – в сравнении с атенололом и амлодипином) у пациентов со стабильной хронической стенокардией.

Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза в сутки улучшал показатели нагрузочных проб уже через 3-4 недели терапии. Эффективность была подтверждена и для дозы 7,5 мг 2 раза в сутки. В частности, дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 до 7,5 мг 2 раза в сутки был установлен в сравнительном исследовании с атенололом. Время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 минуту через 1 месяц применения ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза в сутки, при этом после дополнительного 3-х месячного курса приема ивабрадина в дозе 7,5 мг 2 раза в сутки внутрь отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 секунд. Антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 лет и старше. Эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 мг и 7,5 мг 2 раза в сутки отмечалась в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала развития приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм), а также сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70 %. Применение ивабрадина 2 раза в сутки обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 часов.

Прием ивабрадина пациентами, принимающими атенолол в дозе 50 мг 1 раз в сутки, показал дополнительную эффективность в отношении всех показателей нагрузочных проб на спаде его фармакологической активности (через 12 часов после приема внутрь).

Ивабрадин на спаде фармакологической активности (через 12 часов после приема внутрь) не оказал дополнительного эффекта при добавлении к амлодипину в дозе 10 мг в сутки , в то время как на максимуме активности ивабрадин (через 3 - 4 часа после приема внутрь) его дополнительная эффективность была доказана.

Ивабрадин на спаде фармакологической активности (через 12 часов после приема внутрь) в течение 6-недельного лечения продемонстрировал статистически значимую дополнительную эффективность в достижении ответа на лечение (определяемого как снижение приступов стенокардии, по меньшей мере до 3 в неделю и / или увеличение времени до развития депрессии сегмента ST на 1 мм по крайней мере на 60 сек во время нагрузочной пробы на беговой дорожке) при добавлении к амлодипину в дозе 5 мг один раз в сутки или к нифедипину в дозе 30 мг один раз в сутки Не было показано улучшения показателей эффективности ивабрадина, оцениваемой по достижению вторичных конечных точек при выполнении нагрузочных проб, на спаде терапевтической активности, в то же время эффективность была показана на максимуме активности (3-4 часа после приема ивабрадина внутрь).

В исследованиях клинической эффективности препарата эффекты ивабрадина полностью сохранялись на протяжении 3-х и 4-х месячных периодов лечения. Во время лечения признаки развития толерантности (снижения эффективности) отсутствовали, а после прекращения лечения синдрома «отмены» не отмечалось. Антиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым снижением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС × систолическое артериальное давление), как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на показатели артериального давления (АД) и общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) было незначительным и клинически незначимым.

Устойчивое урежение ЧСС было отмечено у пациентов, принимающих ивабрадин как минимум в течение 1 года. Влияния на углеводный обмен и липидный профиль при этом не наблюдалось.

У пациентов с сахарным диабетом показатели эффективности и безопасности ивабрадина были сходными с таковыми в общей популяции пациентов.

В исследовании у пациентов с ИБС без клинических проявлений сердечной недостаточности (ФВЛЖ более 40%) на фоне поддерживающей терапии, терапия ивабрадином в дозах выше рекомендованных (начальная доза 7,5 мг два раза в день (5 мг два раза в день, при возрасте старше 75 лет), которая затем титровалась до 10 мг два раза в день), не оказала существенного влияния на первичную комбинированную конечную точку (смерть вследствие сердечно-сосудистой причины или развитие нефатального инфаркта миокарда). Частота развития брадикардии в группе пациентов, получавших ивабрадин, составила 17,9%, в группе плацебо – 2,1%. 7,1% пациентов в ходе исследования принимали верапамил, дилтиазем или мощные ингибиторы изофермента CYP3A4.

У пациентов со стенокардией класса II или выше по классификации Канадского Кардиологического общества было выявлено небольшое статистически значимое увеличение числа случаев первичной комбинированной конечной точки при применении ивабрадина, чего не наблюдалось в подгруппе всех пациентов со стенокардией (класс I и выше). В данном исследовании была использована более высокая, по сравнению с одобренной, доза, что тем не менее не объясняет полученных результатов.

В исследовании с участием пациентов со стабильной стенокардией и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ менее 40 %), 86,9 % которых получали бета-адреноблокаторы, не выявлено различий между группами пациентов, принимавших ивабрадин на фоне стандартной терапии, и плацебо, по суммарной частоте летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или усиления симптомов течения хронической сердечной недостаточности (ХСН). У пациентов с симптоматической стенокардией не было выявлено значительных различий по частоте возникновения смерти вследствие сердечно-сосудистой причины или госпитализации вследствие развития нефатального инфаркта миокарда или сердечной недостаточности (частота возникновения - 12,0% в группе ивабрадина и 15,5% в группе плацебо, соответственно).

Метопролол

У пациентов с ишемической болезнью сердца метопролол снижает частоту и тяжесть эпизодов ишемии и повышает толерантность к физическим нагрузкам. Указанные положительные эффекты метопролола, возможно, обусловлены снижением потребности миокарда в кислороде в результате снижения ЧСС и сократимости миокарда.

Применение у детей и подростков

Применение препарата Импликор® у детей и подростков в возрасте до 18 лет недостаточно изучено.

Симптоматическое лечение стабильной стенокардии у взрослых пациентов с нормальным синусовым ритмом, состояние которых адекватно контролировалось применением комбинации монопрепаратов ивабрадина и метопролола в тех же дозах.

• Повышенная чувствительность к ивабрадину, метопрололу (и другим препаратам группы бета-адреноблокаторов ввиду возможной перекрестной чувствительности), а также к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;
• Выраженная или симптоматическая брадикардия;
• Кардиогенный шок;
• Острый инфаркт миокарда или подозрение на острый инфаркт миокарда, осложненный выраженной брадикардией, атриовентрикулярной блокадой I степени, артериальной гипотензией (систолическое артериальное давление (АД) менее 100 мм рт.ст.) и/или тяжелой сердечной недостаточностью;
• Синдром слабости синусового узла (включая, синоатриальную блокаду);
• Атриовентрикулярная блокада II и III степени;
• Тяжелая артериальная гипотензия (АД менее 90/50 мм рт.ст.) или симптоматическая артериальная гипотензия;
• Нестабильная или острая сердечная недостаточность; пациентов, периодически получающих кратковременное лечение бета-адреномиметиками;
• Пациенты, зависимые от кардиостимулятора (у которых сердечный ритм обеспечивается только постоянной кардиостимуляцией);
• Нестабильная стенокардия;
• Тяжелое заболевание периферических сосудов;
• Нелеченая феохромоцитома;
• Тяжелая печеночная недостаточность;
• Метаболический ацидоз;
• Одновременное применение с мощными ингибиторами изоферментов CYP3А4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторами ВИЧ протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодоном;
• Одновременное применение с верапамилом или дилтиаземом, поскольку они относятся к умеренным ингибиторам изофермента CYP3А4 и обладают способностью снижать ЧСС;
• Беременность, грудное вскармливание и применение женщинами с сохраненным детородным потенциалом, не использующими надежные методы контрацепции;
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения в данной возрастной группе не изучалась).

С осторожностью

У пациентов с: умеренно выраженной печеночной недостаточностью (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью); артериальной гипотензией легкой и средней степени тяжести; врожденным 13 удлинением интервала QT или одновременно принимающих лекарственные средства, удлиняющие интервал QT; стенокардией Принцметала; бронхиальной астмой или хронической обструктивной болезнью легких; атриовентрикулярной блокадой 1 степени; с нарушениями ритма сердца; инсультом; тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 15 мл/мин); артериальной гипертензией; хронической сердечной недостаточностью; обструктивной болезнью легких; сахарным диабетом, особенно при одновременном применении инсулина или пероральных сахароснижающих препаратов; псориазом; тиреотоксикозом; пигментной дегенерацией сетчатки; тяжелыми реакциями гиперчувствительности в анамнезе и получавших десенсибилизирующую терапию, пожилого возраста (старше 65 лет).

При: ХСН и нарушениях внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковой диссинхронии; ХСН IV функционального класса по классификации NYHA (Нью-Йоркской кардиологической ассоциации); одновременном применении амиодарона или мощных антиаритмических препаратов I класса; общем наркозе.

Профиль безопасности лекарственного препарата Импликор® основан на известных профилях безопасности каждого из его действующих веществ по отдельности.

Из нежелательных лекарственных реакций (НЛР) на фоне применения ивабрадина наиболее часто отмечались: изменения световосприятия (фосфены) и брадикардия. Эти НЛР носили дозозависимый характер и были связаны с механизмом действия препарата.

Наиболее частыми НЛР во время лечения метопрололом были: брадикардия, кошмарные сновидения, головная боль, сонливость, бессонница, головокружение, сердцебиение, ортостатическая гипотензия, похолодание конечностей, болезнь Рейно, одышка при физической нагрузке, тошнота, запор, диарея, боли в животе, рвота, повышенная утомляемость, нарушение либидо.

В таблице представлена информация о НЛР, которые были отмечены при применении ивабрадина и метопролола по отдельности, и классифицированных согласно MedDRA. Для обозначения частоты использована следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота не уточнена (не может быть установлена по имеющимся данным).

* Частота побочных эффектов для спонтанных сообщений рассчитана по данным клинических исследований.

Отдельные нежелательные реакции

Изменение световосприятия (фосфены) отмечалось у 14.5% пациентов и описывалось как преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. Как правило, подобные явления провоцировались резким изменением интенсивности освещения. Также могут возникать фосфены, которые имеют вид ареола, распадания зрительной картинки на отдельные части (стробоскопический и калейдоскопический эффекты), проявляться в виде ярких цветовых вспышек или множественных изображений (персистенция сетчатки). Как правило, симптомы появляются в течение первых 2 месяцев лечения и впоследствии повторяются. Выраженность фосфенов обычно слабая или умеренная. Все симптомы прекращались во время или после завершения лечения, причем у 77.5% пациентов симптомы исчезали в период лечения. Менее 1% пациентов были вынуждены изменить режим дня или прекратить лечение препаратом в связи с возникновением у них фосфенов.

Брадикардия наблюдалась у 3.3% пациентов, в основном в течение первых 2-3 месяцев лечения. У 0.5% пациентов отмечалась выраженная брадикардия с ЧСС 40 уд./мин и менее.

По данным клинического исследования фибрилляция предсердий наблюдалась у 5.3% пациентов, принимавших ивабрадин, по сравнению с 3.8% в группе плацебо. Согласно анализу объединенных данных клинических исследований с периодом наблюдения не менее 3 месяцев, с участием более чем 40000 пациентов, фибрилляция предсердий наблюдалась у 4.86% пациентов, принимающих ивабрадин, в сравнении с 4.08% в контрольных группах.

О случаях передозировки лекарственного препарата Импликор® не сообщалось.

Симптомы передозировки

Связанные с ивабрадином симптомы передозировки могут включать выраженную и продолжительную брадикардию.

Связанные с метопрололом. Может наблюдаться выраженное снижение АД, синусовая брадикардия, атриовентрикулярная блокада, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, остановка сердца, бронхоспазм, спутанное сознание, кома, тошнота, рвота, цианоз кожных покровов и слизистых оболочек. Симптомы могу нарастать при одновременном употреблении алкоголя, приеме антигипертензивных препаратов, хинидин содержащих лекарственных препаратов, а также барбитуратов.

Симптомы передозировки могут появляться через 20 минут (в период до 2 часов) после приема препарата.

Лечение

Помимо общих мер (промывание желудка, которое проводится в течение 4 часов после приема препарата и в случае тяжелой интоксикации, и прием активированного угля), пациенты должны находиться под наблюдением в отделении интенсивной терапии, где проводится коррекция жизненно важных показателей, если необходимо.

В случае выраженной брадикардии показана симптоматическая терапия. При брадикардии с нарушением гемодинамики проводится внутривенное введение β-адреномиметиков, например, изопреналина. При необходимости может проводиться имплантация временного искусственного водителя ритма. Потенциальным антидотом метопролола является атропин (в дозе 0,5-2 мг внутривенно), его введению предшествует внутривенное введение глюкагона (1-5 мг, но не более 10 мг). Дополнительно возможно введение симпатомиметиков в дозах, рассчитанных на массу тела пациента и с учетом желаемого клинического эффекта (добутамин, адреналин). Может потребоваться применение доз, превышающих терапевтические.

При судорогах рекомендуется медленное внутривенное введение диазепама.