Илсира

Прозрачный, желто-коричневого цвета раствор. Возможно наличие лёгкой опалесценции.

Всасывание/распределение

При однократном подкожном введении левилимаба наблюдается дозозависимый рост его концентрации в сыворотке крови. После введения препарат начинает обнаруживаться в сыворотке крови пациентов через 2-12 часов, и его концентрация нарастает, достигая максимальных значений через 96 [72-168] часов. Дозы препарата, превышающие 2,0 мг/кг, продемонстрировали двухфазный характер увеличения концентрации: первый пик наблюдался в период 48-72 часа, второй - к 168 часам с последующим снижением до неопределяемых значений к 70 дню.

После однократного подкожного введения препарата в дозе 162 мг максимальная концентрация левилимаба в сыворотке крови (Сmах) составляла 17543 [10975; 28323] нг/мл, а значения показателя площади под кривой концентрация - время, рассчитанной в период 0-168 ч (AUC0-168) - 1866231 [1297632-3719014] (нг/мл)•ч.

При многократном введении левилимаба пациентам с ревматоидным артритом значения суммарной площади под кривой концентрация - время, рассчитанной в период 0-2016 ч после введения (AUC0-2016), составили 189580779 [134794695; 230680771] (нг/мл)•ч при введении 1 раз в неделю и 50763951 [34465213,5; 65810194,5] (нг/мл)•ч при введении 1 раз в 2 недели. Показатель максимальной концентрации (Сmах-mult) при повторных введениях нарастал и достигал значений 201024 [151563-246408] нг/мл при еженедельном введении препарата и 51570 [37201-71740] нг/мл при введении 1 раз в 2 недели. При этом время достижения максимальной концентрации (Тmах) составляло 1848 [1512; 2016] часов при еженедельном введении препарата и 1848 [1512; 1848] часов при введении 1 раз в 2 недели соответственно. Стационарный объем распределения составил 7871,029 [4226,795; 13363,547] мл при введении препарата 1 раз в неделю и 7130,453 [5532,978; 11387,959] мл при введении 1 раз в 2 недели.

При повторных введениях отмечается накопление препарата, с ростом максимальной концентрации в 6,5-14,2 раза при еженедельном введении и в 1,9 - 4,2 раза при введении препарата 1 раз в 2 недели. Коэффициент кумуляции (AR) составил 10,932 [6,446; 14,178] для еженедельного введения препарата и 2,593 [1,902; 4,164] для введения 1 раз в 2 недели. Таким образом, у пациентов с ревматоидным артритом многократное подкожное введение левилимаба 1 раз в неделю обеспечивает более высокую сывороточную концентрацию и экспозицию по сравнению с введением 1 раз в 2 недели.

Выведение

Общий клиренс (Cl) левилимаба после однократного введения в дозе 2,2 мг/кг составил 35,288±11,7 мл/час, а в дозе 2,9 мг/кг показатель Cl - 25,974+1,1 мл/час. Период полувыведения (Т1/2) однократной подкожной дозы 2,9 мг/кг составил 133,683 [92,754; 197,197] часов. Значения показателей, характеризующих период элиминации, обладают дозозависимостью (показатели среднего времени пребывания препарата в организме (MRT) и Т1/2 нарастают с увеличением введенной дозы, а Cl - снижается), что говорит о нелинейной фармакокинетике препарата, обусловленной мишень-опосредованными распределением и элиминацией.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью: специальных исследований у данной категории пациентов не проводилось; фармакокинетические данные у больных с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют.

Пациенты в возрасте старше 65 лет: фармакокинетические данные у лиц в возрасте старше 65 лет отсутствуют.

Левилимаб рекомбинантное моноклональное антитело подкласса IgG1, высокогомологичное нативным человеческим антителам, связывающееся с α субъединицей рецептора к интерлейкину-6 (ИЛ-6). Молекула левилимаба содержит вариабельные фрагменты легких и тяжелых цепей глубокой оптимизации и константные домены с полностью человеческой последовательностью. Левилимаб связывается и блокирует как растворимые (рИЛР), так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (мИЛ6Р). Блокада обеих форм рецептора позволяет предотвратить реализацию ИЛ-6-ассоциированного провоспалительного каскада, препятствует активации антигенпрезентирующих клеток, Ви Т-лимфоцитов, моноцитов и макрофагов, эндотелиальных клеток и фибробластов, и избыточной продукции других провоспалительных цитокинов. ИЛ-6 является ключевым элементом синдрома массивного высвобождения цитокинов («синдрома цитокинового шторма», гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза или синдрома активации макрофагов), который может привести к острому респираторному дистресс-синдрому, полиорганной недостаточности и являться причиной летального исхода. Массивное высвобождение цитокинов («цитокиновый шторм») наблюдается у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая деплецирующие агенты (в частности моноклональные антитела к рецепторам Т- и В-лимфоцитов), а также при тяжелых инфекционных заболеваниях, в том числе у пациентов с COVID-19. Высокий уровень ИЛ-6 в крови ассоциирован с более тяжелым течением новой коронавирусной инфекции и выраженными изменениями легких, что обуславливает потребность в интенсивной терапии и увеличивает риск летального исхода при COVID-19. ИЛ-6 - единственный цитокин, непосредственно индуцирующий синтез острофазовых белков в гепатоцитах: С-реактивного белка (СРБ), фибриногена, сывороточного амилоидного белка А - SAA, гипсидина, лептина. Кроме того, ИЛ-6 участвует в активации и поддержании местных воспалительных реакций (образование паннуса в синовии, стимуляция остеокластогенеза - эрозии хрящевой ткани, остеопороз), что наблюдается в патогенезе ревматоидного артрита. Специфическая противовоспалительная активность левилимаба продемонстрирована в тестах in vitro и in vivo. Левилимаб оказывает антипролиферативное действие на культуру клеток DS-1, вызывая дозозависимое ингибирование роста клеток. На модели коллагениндуцированного артрита у яванских макак (Macaca fascicularis) многократное (один раз в неделю в течение 7-ми недель) подкожное введение левилимаба сопровождается снижением выраженности воспалительной реакции в суставах, что подтверждено при гистологическом исследовании (значимое снижение выраженности воспалительных и дегенеративных изменений хрящевой ткани).

Изменение параметров фармакодинамических маркеров (нарастание концентрации рИЛ6Р, насыщение мИЛ6Р нарастание концентрации ИЛ-6) свидетельствует о высокоэффективной дозозависимой нейтрализации препаратом левилимаб обеих форм рецептора ИЛ-6, что в свою очередь сопровождается быстрым и выраженным снижением сывороточной концентрации СРБ, отражающим эффективное подавление воспалительного процесса. В клинических исследованиях левилимаба продемонстрировано блокирование до 90% мембранных рецепторов к ИЛ-6 в течение первых двух часов от момента однократного подкожного введения препарата в дозе 1,6 мг/кг и более.

Новая коронавирусная инфекция (COVID-19)

Патогенетическая терапия синдрома высвобождения цитокинов при тяжелом течении новой коронавирусной инфекции (COVID-19).

Ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит умеренной или высокой степени активности у взрослых с отсутствием адекватного ответа на терапию одним или несколькими болезнь модифицирующими противоревматическими препаратами, в том числе для торможения рентгенологической прогрессии. Левилимаб применяется в комбинированной терапии с метотрексатом и/или другими синтетическими базисными противовоспалительными препаратами.

• Гиперчувствительность к левилимабу, а также к любому из вспомогательных веществ препарата
• Клинически значимые активные инфекции, включая туберкулез
• Сепсис, обусловленный патогенами, отличными от COVID-19
• Вирусный гепатит В
• Нейтропения менее 0,5*109/л
• Тромбоцитопения менее 50*109/л
• Повышение активности АСТ или АЛТ более чем в 5 раз
• Печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью)
• Почечная недостаточность тяжелой и терминальной степени тяжести (СКФ менее 30 мл/мин)
• Детский и подростковый возраст до 18 лет
• Беременность, грудное вскармливание
• Комбинированное применение с ингибиторами фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа) или применение в течение 1 месяца после терапии моноклональными антителами к ФНО-альфа

С осторожностью:

Следует соблюдать осторожность при назначении левилимаба следующим категориям пациентов:

• с хроническими и рецидивирующими инфекциями или с анамнестическими указаниями на них;
• с сопутствующими заболеваниями, предрасполагающими к развитию инфекций;
• в периоде ранней реконвалесценции после тяжелых и среднетяжелых инфекционных заболеваний;
• после недавно проведенной вакцинации живыми аттенуированными вакцинами;
• с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью);
• с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ <60 мл/мин и >30 мл/мин);
• с дивертикулитом, дивертикулезом и язвенным поражением органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в том числе в анамнезе, в связи с риском перфорации ЖКТ,
• с демиелинизирующими заболеваниями;
• у получающих иммуносупрессивную терапию после трансплантации органов.

В связи со способностью левилимаба подавлять реакции острой фазы воспаления следует проявлять особую осторожность в отношении раннего выявления инфекционных заболеваний на фоне терапии.

В связи с ограниченными данными клинических исследований о применении левилимаба у пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам этой возрастной группы.

В рамках проведенных клинических исследований у здоровых добровольцев, пациентов с ревматоидным артритом и тяжелым течением новой коронавирусной инфекции (COVID19) препарат Илсира® показал благоприятный профиль безопасности.

Наиболее частыми нежелательными реакциями в проведенных клинических исследованиях были повышение активности аланинаминотрансферазы (МТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), нейтропения и повышение уровня липидов в крови. Спектр зарегистрированных нежелательных явлений, связанных с применением препарата Илсира, был ожидаемым для класса ингибиторов рецепторов ИЛ-6. Летальных исходов, связанных с терапией препаратом Илсира®, в ходе клинических исследований не было.

В данной инструкции нежелательные реакции представлены в соответствии с международным словарем нежелательных реакций MedDRA. Ниже приведен перечень нежелательных реакций, зарегистрированных у пациентов, получавших левилимаб в рамках клинических исследований, и имеющих определенную, вероятную или возможную степень связи с приемом препарата. Частота указана с учетом следующих критериев: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<10000).

Инфекции и инвазии:

• Нечасто: Инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, латентный туберкулез, туберкулез легких, опоясывающий герпес (Herpes Zoster).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

• Часто: Нейтропения, лейкопения, лимфопения
• Нечасто: Тромбоцитопения

Общие нарушения и реакции в месте введения:

• Часто: Реакции в месте введения*
• Нечасто: Гиперчувствительность в месте инъекции

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

• Нечасто: Токсический гепатит**

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки:

• Нечасто: Крапивница

Нарушения со стороны сосудов:

• Часто: Повышение артериального давления, в том числе изолированное повышение систолического и диастолического артериального давления

Лабораторные и инструментальные данные:

• Очень часто: Повышение уровня активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT)
• Часто: Повышение уровня холестерина и триглицеридов крови, повышение уровня билирубина крови, положительный результат анализа высвобождения интерферона гамма.
• Нечасто: Положительный результат внутрикожного диагностического теста на туберкулез, увеличение веса, повышение уровня глюкозы крови

* В клинических исследованиях регистрировались местные реакции в виде эритемы и кожного зуда.

** Данное НР проявлялось повышением АСТ и АЛТ и не сопровождалось другими симптомами токсического гепатита на фоне множественной лекарственной терапии.

Клинические данные о передозировке препарата ИЛСИРА® отсутствуют. Максимальная переносимая доза левилимаба для человека не установлена. В клинических исследованиях при подкожном введении левилимаба в максимальной суточной дозе 324 мг двухкратно с интервалом 48-96 часов новых нежелательных реакций, изменяющих представление о профиле безопасности препарата, не зарегистрировано.

Специфический антидот отсутствует.

Лечение симптоматическое.