Джардинс

Таблетки дозировкой 10 мг

Круглые, двояковыпуклые, со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, с гравировкой символа компании на одной стороне таблетки и "S10" на другой стороне.

Таблетки дозировкой 25 мг

Овальные, двояковыпуклые, со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-желтого цвета, с гравировкой символа компании на одной стороне таблетки и "S25" на другой стороне.

Хранить при температуре не выше 25 °С

Фармакокинетика эмпаглифлозина была всесторонне изучена у здоровых добровольцев и у пациентов с СД 2.

Всасывание

Эмпаглифлозин после приема внутрь быстро всасывался, максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме крови (Сmах) достигалась через 1,5 часа. Затем концентрация эмпаглифлозина в плазме снижалась в две фазы.

После приема эмпаглифлозина в дозе 25 мг 1 раз в день средняя величина площади под кривой "концентрация-время" (AUC) в период равновестной плазменной концентрации составляла 4740 нмоль х час/л, а величина Сmах- 687 нмоль/л.

Фармакокинетика эмпаглифлозина у здоровых добровольцев и у пациентов с СД 2 была, в целом, аналогичной.

Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Распределение

Объем распределения в период равновесной плазменной концентрации составлял, примерно, 73,8 литров. После перорального применения здоровыми добровольцами меченого эмпаглифлозина [14С] связывание с белками плазмы составляло 86,2%.

Метаболизм

Основной путь метаболизма эмпаглифлозина у человека - глюкуронидация с участием уридин-5'-дифосфо-глюкуронозилтрансфераз UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 и UGT1A9. Наиболее часто выявляемыми метаболитами эмпаглифлозина являются 3 глюкуроновых конъюгата (2-О, 3-О и 6-О глюкуронид). Системное влияние каждого метаболита невелико (менее 10% от общего влияния эмпаглифлозина).

Выведение

Период полувыведения составлял, примерно, 12,4 часа. В случае применения эмпаглифлозина 1 раз в день равновесная плазменная концентрация достигалась после пятой дозы. После перорального применения меченого эмпаглифлозина [14С] у здоровых добровольцев выводилось примерно 96% дозы (через кишечник 41% и почками 54%).

Через кишечник большая часть меченого препарата выводилась в неизмененном виде. Почками в неизмененном виде выводилась только половина меченого препарата.

Фармакокинетика у особых популяций пациентов

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью легкой (60 < СКФ < 90 мл/мин/1,73 м2), средней (30 < СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2), тяжелой (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м2) степени тяжести и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности значения AUC эмпаглифлозина увеличивались, соответственно, примерно на 18%, 20%, 66% и 48% по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме была сходна с соответствующими значениями у пациентов с нормальной функцией почек.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и тяжелой степени тяжести максимальная концентрация эмпаглифлозина в плазме была примерно на 20% выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек.

Данные популяционного фармакокинетического анализа показали, что общий клиренс эмпаглифлозина уменьшался по мере снижения СКФ, что приводило к увеличению воздействия препарата.

Нарушения функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести (согласно классификации Чайлд-Пью) значения AUC эмпаглифлозина увеличивались, соответственно, примерно на 23%, 47% и 75%, а значения Сmах, соответственно, примерно на 4%, 23% и 48% (по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени).

Индекс массы тела, пол, раса и возраст не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику эмпаглифлозина.

Дети

Исследования фармакокинетики эмпаглифлозина у детей не проводились.

Эмпаглифлозин является обратимым, высокоактивным, селективным и конкурентным ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа с величиной концентрации, необходимой для ингибирования 50% активности фермента (IC50), равной 1,3 нмоль. Селективность эмпаглифлозина в 5000 раз превышает селективность натрийзависимого переносчика глюкозы 1 типа, ответственного за абсорбцию глюкозы в кишечнике.

Кроме того, было установлено, что эмпаглифлозин обладает высокой селективностью в отношении других переносчиков глюкозы, ответственных за гомеостаз глюкозы в различных тканях.

Натрийзависимый переносчик глюкозы 2 типа является основным белком-переносчиком, ответственным за реабсорбцию глюкозы из почечных клубочков обратно в кровоток.

Эмпаглифлозин улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД 2) путем уменьшения реабсорбции глюкозы в почках. Количество глюкозы, выделяемой почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Ингибирование натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа у пациентов с СД 2 и гипергликемией приводит к выведению избытка глюкозы почками.

В ходе 4-х недельных клинических исследований было установлено, что у пациентов с СД 2 выведение глюкозы почками увеличивалось сразу же после применения первой дозы эмпаглифлозина; этот эффект продолжался на протяжении 24 часов. Увеличение выведения глюкозы почками сохранялось до конца лечения, составляя при применении эмпаглифлозина в дозе 25 мг 1 раз в день, в среднем, около 78 г/день. У пациентов с СД 2 увеличение выведения глюкозы почками приводило к немедленному снижению концентрации глюкозы в плазме крови.

Эмпаглифлозин (в дозе 10 мг и 25 мг) уменьшает концентрацию глюкозы в плазме крови как в случае приема натощак, так и после еды.

Механизм действия эмпаглифлозина не зависит от функционального состояния бета-клеток поджелудочной железы и метаболизма инсулина, что способствует низкому риску возможного развития гипогликемии. Было отмечено положительное влияние эмпаглифлозина на суррогатные маркеры функции бета-клеток, включая индекс НОМА-β (модель для оценки гомеостаза-В) и отношение проинсулина к инсулину. Кроме того, дополнительное выведение глюкозы почками вызывает потерю калорий, что сопровождается уменьшением объема жировой ткани и снижением массы тела.

Глюкозурия, наблюдающаяся во время применения эмпаглифлозина. сопровождается небольшим увеличением диуреза, который может способствовать умеренному снижению артериального давления.

В клинических исследованиях, где применялся эмпаглифлозин в виде монотерапии; комбинированной терапии с метформином; комбинированной терапии с метформином у пациентов с впервые выявленным СД 2; комбинированной терапии с метформином и производными сульфонилмочевины; комбинированной терапии с пиоглитазоном +/- метформин; комбинированной терапии с линаглиптином у пациентов с впервые выявленным СД 2; комбинированной терапии с линаглиптином, добавлявшимся к терапии метформином; комбинированной терапии с линаглиптином в сравнении с плацебо у пациентов с неадекватным гликемическим контролем на фоне приёма линаглиптина и метформина; комбинированной терапии с метформином в сравнении с глимепиридом (данные 2-летнего исследования); комбинированной терапии с инсулином (режим многократных инъекций инсулина) +/- метформин; комбинированной терапии с базальным инсулином: комбинированной терапии с ингибитором дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), метформином +/- другой гипогликемический пероральный лекарственный препарат было доказано статистически значимое снижение гликозилированного гемоглобина (HbAlc), уменьшение концентрации глюкозы плазмы натощак, а также снижение артериального давления и массы тела.

В ходе клинического исследования изучалось влияние препарата ДЖАРДИНС® на частоту сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД 2 и высоким сердечно-сосудистым риском (определенным как наличие хотя бы одного из следующих заболеваний и/или состояний: ИБС (инфаркт миокарда в анамнезе, шунтирование коронарных артерий, ИБС с поражением одного коронарного сосуда, ИБС с поражением нескольких коронарных сосудов), ишемический или геморрагический инсульт в анамнезе, заболевания периферических артерий с симптоматикой или без), получающих стандартную терапию, которая включала гипогликемические препараты и препараты для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. В качестве первичной конечной точки оценивались случаи сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда без смертельного исхода и инсульта без смертельного исхода. Дополнительными заранее определенными конечными точками были выбраны сердечно-сосудистая смерть, общая смертность, развитие нефропатии или прогрессирующее ухудшение нефропатии, госпитализация по поводу сердечной недостаточности.

Эмпаглифлозин улучшал общую выживаемость за счет снижения случаев сердечно-сосудистой смерти. Эмпаглифлозин снижал риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Также в ходе клинического исследования было показано, что препарат ДЖАРДИНС® снижал риск возникновения нефропатии или прогрессирующее ухудшения нефропатии.

У пациентов с исходной макроальбуминурией установлено, что препарат ДЖАРДИНС® существенно чаще по сравнению с плацебо приводил к устойчивой нормо- или микроальбуминурии (отношение рисков 1,82, 95 % ДИ 1.40, 2.37).

Сахарный диабет 2 типа:

• в качестве монотерапии у пациентов с неадекватным гликемическим контролем только на фоне диеты и физических упражнений, назначение метформина которым невозможно ввиду непереносимости;
• в качестве комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами, включая инсулин, когда применяемая терапия совместно с диетой и физическими упражнениями не обеспечивает необходимого гликемического контроля.

Показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа и высоким сердечно-сосудистым риском* в комбинации со стандартной терапией сердечно-сосудистых заболеваний с целью снижения:

• общей смертности за счет снижения сердечно-сосудистой смертности;
• сердечно-сосудистой смертности или госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

* Высокий сердечно-сосудистый риск определен как наличие хотя бы одного из следующих заболеваний и/или состояний: ИБС (инфаркт миокарда в анамнезе, шунтирование коронарных артерий, ИБС с поражением одного коронарного сосуда, ИБС с поражением нескольких коронарных сосудов); ишемический или геморрагический инсульт в анамнезе; заболевания периферических артерий (с симптоматикой или без).

• Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата;
• сахарный диабет 1 типа:
• диабетический кетоацидоз;
• редкие наследственные нарушения (дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция);
• почечная недостаточность при СКФ < 45 мл/мин на 1,73 м2
• беременность и период грудного вскармливания;
• возраст старше 85 лет;
• применение в комбинации с аналогами глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности);
• детский возраст до 18 лет (в связи с недостаточностью данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью:

• Пациенты с риском развития гиповолемии (применение гипотензивных препаратов со случаями артериальной гипотензии в анамнезе);
• при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, приводящих к потере жидкости;
• возраст старше 75 лет;
• применение в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином;
• инфекции мочеполовой системы;
• диета с низким содержанием углеводов;
• диабетический кетоацидоз в анамнезе;
• низкая секреторная активность бета-клеток поджелудочной железы.

Общий профиль безопасности

Пациенты с сахарным диабетом 2 типа

Общая частота нежелательных реакций у пациентов, получавших эмпаглифлозин или плацебо в клинических исследованиях, была сходной. Наиболее частой нежелательной реакцией была гипогликемия, отмечавшаяся при применении эмпаглифлозина в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулина (см. описание отдельных нежелательных реакций).

Пациенты с сердечной недостаточностью

Наиболее частой нежелательной реакцией была гиповолемия (в группе пациентов, применявших эмпаглифлозин в дозе 10 мг: 10,6%, в группе плацебо: 9,9%). Тяжелая гипогликемия отмечалась только у пациентов с сахарным диабетом.

Общий профиль безопасности применения препарата ДЖАРДИНС® у пациентов с сердечной недостаточностью был схож с таковым у пациентов с сахарным диабетом. Новые нежелательные реакции зарегистрированы не были.

Нежелательные реакции (HP), наблюдавшиеся у пациентов, получавших эмпаглифлозин в плацебо-контролируемых исследованиях, представлены ниже в Таблице. HP распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (> 1/10), часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1000 до < 1/100), редко (от> 1/10000 до < 1/1000) или очень редко (< 1/10000); выделяются также HP, частота которых неизвестна (не может быть оценена на основании имеющихся данных).

Таблица 1. HP, зарегистрированные в клинических исследованиях и пострегистрационном периоде наблюдения

Классификация по органам и системам Частота

встречаемости HP

Инфекционные и паразитарные заболевания Часто Кандидозный вульвовагинит, вульвовагинит, баланит и другие генитальные инфекции1

Инфекции мочевыводящих путей1 (в том числе пиелонефрит и уросепсис)2

Частота

неизвестна Некротизирующий фасциит промежности (гангрена Фурнье)2

Нарушения со стороны обмена веществ и питания Очень часто Гипогликемия (при совместном применении с производным сульфонилмочевины или инсулином)1

Часто Жажда

Редко Диабетический кетоацидоз2

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто Зуд (генерализованный) Сыпь на коже

Нечасто Крапивница

Частота

неизвестна Ангионевротический отек2

Нарушения со стороны сосудов Нечасто Гиповолемия1

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Часто Увеличение мочевыделения1

Нечасто Дизурия

Лабораторные и инструментальные данные Часто Повышение концентрации липидов в плазме крови

Нечасто Снижение скорости клубочковой фильтрации1

Повышение концентрации креатинина в плазме крови1 Повышение содержания гематокрита

1 Дополнительная информация для пациентов с сахарным диабетом приведена в подразделах ниже

2 На основании данных пострегистрационного применения

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия

Частота гипогликемии зависела от применявшейся сопутствующей гипогликемической терапии и была сходной у пациентов, принимавших эмпаглифлозин или плацебо в виде монотерапии, а также в случае добавления эмпаглифлозина к метформину, в случае добавления эмпаглифлозина к пиоглитазону (± метформин) и в случае добавления эмпаглифлозина к линаглиптину + метформин. В случае применения эмпаглифлозина в комбинации с метформином и производным сульфонилмочевины и в случае применения эмпаглифлозина в комбинации с инсулином (± метформин и ± производное сульфонилмочевины) частота развития гипогликемии была выше, чем при применении плацебо в той же комбинации.

Тяжелая гипогликемия (состояние, требующее медицинского вмешательства)

Частота развития случаев тяжелой гипогликемии была низкой (< 1 %) и сходной у пациентов, принимавших эмпаглифлозин и плацебо в виде монотерапии, а также в случае добавления эмпаглифлозина к метформину (+ производные сульфонилмочевины), в случае добавления эмпаглифлозина к пиоглитазону (± метформин) и в случае добавления эмпаглифлозина к линаглиптину + метформин. В случае применения эмпаглифлозина в комбинации с базальным инсулином (± метформин и ± производное сульфонилмочевины) частота развития гипогликемии была выше, чем при применении плацебо в той же комбинации.

Увеличение мочевыделения

Наблюдалось увеличение мочевыделения (оценивались такие симптомы, как поллакиурия, полиурия, никтурия) в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 3,5%, в дозе 25 мг: 3,3 %), в сравнении с плацебо (1,4 %). Частота развития никтурии была сопоставима в группе пациентов, принимавших эмпаглифлозин и в группе пациентов, принимавших плацебо (менее 1 %). Увеличение мочевыделения было в основном легкой или средней интенсивности.

Инфекции мочевыводящих путей

Частота развития инфекций мочевыводящих путей была сходной в случае применения эмпаглифлозина 25 мг и плацебо (7,0 % и 7,2 %, соответственно), но выше в случае применения эмпаглифлозина 10 мг (8.8%). Также, как и в случае применения плацебо, инфекции мочевыводящих путей на фоне приема эмпаглифлозина чаще отмечались у пациентов с хроническими и рецидивирующими инфекциями мочевыводящих путей в анамнезе. Интенсивность инфекций мочевыводящих путей была сходной у пациентов, принимающих эмпаглифлозин и плацебо. Инфекции мочевыводящих путей чаще отмечались у женщин.

Генитальные инфекции

Частота развития таких HP как кандидозный вульвовагинит, вульвовагинит, баланит и других генитальных инфекций была выше в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 4,0%, в дозе 25 мг: 3,9%), чем при применении плацебо (1,0%). Генитальные инфекции чаще отмечались у женщин. Инфекции половых путей были лёгкой и средней степени тяжести.

Гиповолемия

Частота развития гиповолемии (которая выражалась снижением артериального давления, ортостатической артериальной гипотензией, дегидратацией, обмороком) была сходной в случае применения эмпаглифлозина (в дозе 10 мг: 0,6 %, в дозе 25 мг: 0,4 %) и плацебо (0,3 %). У пациентов старше 75 лет частота развития гиповолемии была сопоставима у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 10 мг (2,3 %) и плацебо (2,1 %), но выше у пациентов, принимавших эмпаглифлозин в дозе 25 мг (4,3 %).

Снижение скорости клубочковой фильтрации и повышение концентрации креатинина в плазме крови

Общая частота снижения СКФ и повышения концентрации креатинина в плазме крови были схожи при применении эмпаглифлозина и плацебо (повышение концентрации креатинина в плазме крови: эмпаглифлозин 10 мг 0,6%, эмпаглифлозин 25 мг 0,1%, плацебо 0,5%; Снижение СКФ: эмпаглифлозин 10 мг 0,1 %, эмпаглифлозин 25 мг 0 %, плацебо 0,3 %). Наблюдалось начальное транзиторное повышение концентрации креатинина в плазме крови (среднее изменение по сравнению с исходным значением после 12 недель: эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 0,02 мг/дл, эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 0,01 мг/дл) и начальное транзиторное снижение расчетной СКФ (среднее изменение по сравнению с исходным значением после 12 недель: эмпаглифлозин в дозе 10 мг - 1,34 мл/мин/1,73 м2, эмпаглифлозин в дозе 25 мг - 1,37 мл/мин/1,73 м2). В долгосрочных исследованиях эти изменения обычно были обратимыми при продолжении лечения или после прекращения приема препарата.

Симптомы

Во время проведения контролируемых клинических исследований у здоровых добровольцев однократные дозы эмпаглифлозина. достигавшие 800 мг (в 32 раза превышавшие максимальную суточную дозу) и многократные дозы, достигавшие 100 мг (в 4 раза превышавшие максимальную суточную дозу) у пациентов с СД 2 переносились хорошо. Наблюдавшееся увеличение объема мочи не зависело от величины дозы и не имело клинического значения. Опыта применения дозы, превышающей 800 мг, нет.

Лечение

В случае передозировки эмпаглифлозина, поддерживающее лечение должно проводиться соответственно клиническому состоянию пациента. Выведение эмпаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.