Дизаверокс

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, сферической овальной формы, белого цвета. На поперечном разрезе таблетка белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Всасывание

Зидовудин и ламивудин хорошо всасываются из кишечника. Абсолютная биодоступность зидовудина и ламивудина у взрослых после приема внутрь обычно составляет 60-70 % и 80-85 % соответственно.

После применения препарата с фиксированной комбинацией доз зидовудина и ламивудина максимальные значения концентрации в плазме крови (Сmах) зидовудина и ламивудина (доверительный интервал 95 %) составили 1,8 (1,5-2,2) мкг/мл и 1,5 (1,3-1,8) мкг/мл соответственно. Медиана (диапазон) значений tmax зидовудина и ламивудина составила 0,50 (0,25-2,00) ч и 0,75 (0,50-2,00) ч соответственно. Степень всасывания (AUC) зидовудина и ламивудина и значения периода полувыведения после приема с пищей были сходными с таковыми после приема натощак, хотя скорость всасывания (Сmах, tmax) была снижена. Полученные данные указывают на возможность применения препарата Дизаверокс независимо от приема пищи.

Не ожидается, что прием измельченных таблеток с небольшим количеством полутвердой пищи или жидкости повлияет на фармакологические свойства препарата и, следовательно, на клинический эффект. Эти выводы основаны на физико-химических и фармакокинетических характеристиках действующих веществ и характере растворения таблеток с фиксированной комбинацией доз зидовудина и ламивудина in vitro в воде при условии, что пациент измельчает и немедленно принимает 100 % измельченной таблетки.

Распределение

Ламивудин характеризуется линейным изменением фармакокинетических показателей во всем диапазоне терапевтических доз и незначительно связывается с основным белком плазмы крови альбумином (менее 36 % сывороточного альбумина in vitro). Зидовудин связывается с белками плазмы крови на 34-38 %. Таким образом, взаимодействие зидовудина и ламивудина с другими лекарственными препаратами посредством их вытеснения из связи с белками плазмы крови маловероятно.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что зидовудин и ламивудин проникают в центральную нервную систему (ЦНС) и попадают в спинномозговую жидкость (СМЖ). Среднее отношение концентрации зидовудина и ламивудина в СМЖ к их концентрации в сыворотке крови через 2-4 ч после приема внутрь составляет примерно 0,5 и 0,12 соответственно. Истинная степень проникновения, а также связь с клинической эффективностью неизвестны.

Метаболизм

Ламивудин практически не подвергается метаболизму и преимущественно выводится в неизмененном виде почками. Метаболические взаимодействия для ламивудина маловероятны ввиду незначительного метаболизма в печени (5-10 %) и низкой степени связывания с белками плазмы крови.

5'-глюкуронид зидовудина является основным метаболитом как в плазме крови, так и в моче, при этом приблизительно 50-80 % принятой дозы зидовудина выводится путем почечной экскреции. 3'-амино-3'-дезокситимидин (АМТ) идентифицирован в качестве метаболита зидовудина после внутривенного введения.

Выведение

Период полувыведения ламивудина составляет 5-7 ч. Средний системный клиренс ламивудина равен приблизительно 0,32 л/ч/кг, большую его часть составляет почечный клиренс (более 70 %), осуществляемый посредством активной канальцевой секреции через систему транспорта органических катионов. Почечный клиренс зидовудина составляет 0,34 л/ч/кг, что указывает на клубочковую фильтрацию и активную канальцевую секрецию почками.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика зидовудина и ламивудина у пациентов старше 65 лет не изучалась.

Дети

У детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели зидовудина сходны с таковыми у взрослых. Зидовудин хорошо всасывается из кишечника, при применении во всех изученных дозировках у взрослых и детей его биодоступность составляет 60-74 %, при этом среднее значение составляет 65 %. Максимальная концентрация в равновесном состоянии (Cssmax) составляет 4,45 мкмоль/л (1,19 мкг/мл) после приема зидовудина в форме раствора в дозе 120 мг/м2 площади поверхности тела и 7,7 мкмоль/л (2,06 мкг/мл) после приема зидовудина в дозе 180 мг/м2 площади поверхности тела. Применение в дозе 180 мг/м2 четыре раза в сутки у детей приводило к системной экспозиции (AUC24 = 40,0 ч х мкмоль/л или 10,7 ч х мкг/мл), аналогичной таковой при применении в дозе 200 мг шесть раз в сутки у взрослых (40,7 ч х мкмоль/л или 10,9 ч х мкг/мл).

У шести ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до 13 лет оценивали фармакокинетику зидовудина в плазме крови после применения в дозе 120 мг/м2 три раза в сутки и после перехода на дозу 180 мг/м2 два раза в сутки. Системная экспозиция (суточные AUC и Сmах) в плазме крови при использовании режима дозирования два раза в сутки была эквивалентна экспозиции при применении той же общей суточной дозы, разделенной на три приема.

В целом, фармакокинетика ламивудина у детей сходна с таковой у взрослых. Однако абсолютная биодоступность (примерно 55-65 %) была ниже у детей в возрасте младше 12 лет. Кроме того, значения системного клиренса были выше у детей младшего возраста и уменьшались по мере взросления, достигая значений, аналогичных таковым у взрослых пациентов, примерно к 12 годам. В связи с этими различиями рекомендуемая доза ламивудина у детей (в возрасте от 3 месяцев до 12 лет, с массой тела от 6 кг до 40 кг) составляет 8 мг/кг/сутки. При этой дозе будет достигнута средняя AUC0-12 в диапазоне примерно 3800-5300 нг х ч/мл. Последние данные свидетельствуют о том, что экспозиция у детей в возрасте от 2 до 6 лет может быть снижена примерно на 30 % по сравнению с другими возрастными группами. В настоящее время ожидается появление дополнительных данных в поддержку этого заключения; доступные в настоящий момент данные не указывают на более низкую эффективность ламивудина в этой возрастной группе.

Пациенты с нарушением функции почек

В исследованиях с участием пациентов с нарушением функции почек было показано, что при нарушении функции почек нарушается выведение ламивудина вследствие сниженного почечного клиренса. Пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин необходимо снижение дозы препарата. Было также продемонстрировано увеличение концентрации зидовудина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Ограниченные данные, полученные у пациентов с циррозом, указывают на возможность накопления зидовудина у пациентов с нарушением функции печени вследствие снижения глюкуронирования. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени может потребоваться коррекция дозы зидовудина.

Беременность

Беременность не влияет на фармакокинетику зидовудина и ламивудина. Ламивудин обнаруживается в сыворотке крови новорожденных в тех же концентрациях, что и в сыворотке крови матери и пуповинной крови, что согласуется с представлением о пассивном переносе ламивудина через гематоплацентарный барьер. Результаты измерения концентрации зидовудина в плазме крови были сходны с результатами, полученными для ламивудина.

Зидовудин и ламивудин являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Оба действующих вещества последовательно метаболизируются под действием внутриклеточных киназ до 5’-трифосфатов (ТФ). Зидовудин-ТФ и ламивудин-ТФ выступают в качестве субстратов и являются конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. Их основное противовирусное действие заключается в способности встраиваться в форме монофосфата в цепь вирусной ДНК, приводя к ее обрыву. Трифосфаты зидовудина и ламивудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам клетки-хозяина.

Не наблюдалось антагонистических эффектов в условиях in vitro при применении ламивудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, невирапин, зальцитабин и зидовудин). Также не наблюдалось антагонистических эффектов в условиях in vitro при применении зидовудина и других антиретровирусных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, ламивудин и интерферон альфа).

В исследованиях in vitro ламивудин оказывает слабое цитотоксическое действие на лимфоциты периферической крови, а также на лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии и ряд других клеток-предшественников костного мозга. Таким образом, ламивудин обладает высоким терапевтическим индексом in vitro.

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией M184V в кодоне, расположенном близко к активному центру вирусной обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ. Данный вариант мутации наблюдается как в условиях in vitro, так и у ВИЧ-1- инфицированных пациентов, у которых проводилась антиретровирусная терапия (APT), включающая ламивудин. При мутации M184V значительно снижается чувствительность к ламивудину и существенно уменьшается способность вируса к репликации in vitro. В исследованиях in vitro установлено, что резистентные к зидовудину штаммы вируса могут становиться восприимчивыми к его действию, если у этих штаммов одновременно разовьется резистентность к ламивудину. Однако клиническое значение подобных изменений до настоящего времени окончательно не установлено.

Мутация M184V в кодоне обратной транскриптазы приводит к возникновению перекрестной резистентности ВИЧ только в отношении антиретровирусных препаратов из класса нуклеозидных ингибиторов. Зидовудин и ставудин сохраняют активность в отношении штаммов ВИЧ-1, резистентных к ламивудину. Абакавир сохраняет антиретровирусную активность в отношении штаммов ВИЧ-1, резистентных к ламивудину, имеющих только M184V мутацию. У штаммов ВИЧ с мутацией M184V в кодоне обратной транскриптазы определяется не более чем 4-кратное снижение чувствительности к диданозину и зальцитабину; клиническое значение этих явлений не установлено.

Резистентность к аналогам тимидина (таким как зидовудин) хорошо охарактеризована и происходит за счет постепенного накопления специфических мутаций в 6 кодонах (41, 67, 70, 210, 215 и 219) обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинации мутаций в кодонах 41 и 215 или накопления по крайней мере четырех из шести мутаций. Данные мутации сами по себе не являются причиной высокой перекрестной резистентности к другим нуклеозидам, что позволяет впоследствии применять другие зарегистрированные ингибиторы обратной транскриптазы.

Существуют две модели мутаций множественной лекарственной резистентности, первая из которых характеризуется мутациями обратной транскриптазы ВИЧ в кодонах 62, 75, 77, 116 и 151, а вторая обычно включает мутацию T69S в сочетании со вставкой 6 пар нуклеотидов в том же положении. Указанные модели приводят к развитию фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим зарегистрированным нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ). Любая из этих двух моделей мутаций множественной резистентности к нуклеозидам существенно ограничивает варианты будущей терапии.

В клинических исследованиях применение ламивудина в комбинации с зидовудином приводило к снижению вирусной нагрузки ВИЧ-1 в крови и увеличению числа CD4 клеток. Клинические данные свидетельствуют о том, что применение ламивудина в комбинации с зидовудином в виде отдельного препарата или в составе режимов терапии, включающих зидовудин, приводит к существенному снижению риска прогрессирования ВИЧ-инфекции и смертности.

Монотерапия зидовудином и ламивудином по отдельности приводила к появлению клинических штаммов ВИЧ со сниженной чувствительностью к этим препаратам in vitro. Результаты клинических исследований показали, что у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, комбинированная терапия зидовудином и ламивудином замедляет появление резистентных к зидовудину штаммов.

Тесты на чувствительность ВИЧ к различным антиретровирусным препаратам in vitro не были стандартизованы, поэтому на их результаты могут влиять различные методологические факторы. Оценка взаимосвязи между чувствительностью ВИЧ к зидовудину и/или ламивудину in vitro и клиническим ответом на терапию находится на стадии исследования.

Зидовудин и ламивудин получили широкое распространение как компоненты комбинированной антиретровирусной терапии в сочетании с другими антиретровирусными препаратами этого же класса (нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы) или препаратами других классов (ингибиторы протеазы, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы интегразы и ингибиторы слияния).

Показано, что комбинированная антиретровирусная терапия, включающая ламивудин, эффективна в отношении штаммов ВИЧ с мутациями M184V, а также у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию.

Лечение ВИЧ-инфекция у взрослых и детей с массой тела не менее 30 кг в составе комбинированной антиретровирусной терапии.

• Повышенная чувствительность к зидовудину, ламивудину или какому-либо другому компоненту препарата;
• тяжелая степень нейтропении (число нейтрофилов менее 0,75 х 109/л) или анемии (гемоглобин менее 7,5 г/дл или 4,65 ммоль/л).

Препарат с фиксированной комбинацией доз Дизаверокс не должен применяться в нижеизложенных ситуациях, так как в этих случаях необходима коррекция дозы. В случае необходимости снижения дозы или отмены одного из компонентов препарата Дизаверокс (зидовудина или ламивудина) для пациента доступны отдельные препараты зидовудина и ламивудина, в виде таблеток или раствора для приема внутрь (см. раздел «Способ применения и дозы»):

• нарушение функции почек при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин (для данной лекарственной формы);
• тяжелая степень нарушения функции печени (для данной лекарственной формы);
• дети с массой тела менее 30 кг (для данной лекарственной формы).

Нежелательные реакции были описаны в процессе лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией зидовудином и ламивудином в виде монотерапии или в комбинации. Для многих нежелательных реакций остается неясным, связано ли их появление с применением зидовудина, ламивудина или иных лекарственных препаратов, применяемых для лечения ВИЧ-инфекции, или же они являются результатом основного заболевания. Поскольку в состав препарата Дизаверокс входят зидовудин и ламивудин, можно ожидать появления описанных ниже нежелательных реакций указанного типа и тяжести, ассоциированных с каждым из этих компонентов. В настоящее время отсутствуют данные о том, что комбинация зидовудина и ламивудина обладает повышенной токсичностью.

Имеются сообщения о развитии лактоацидоза, в том числе с летальным исходом, обычно сопровождающегося тяжелой гепатомегалией со стеатозом, в ходе терапии зидовудином. Лечение зидовудином сопровождалось потерей подкожной жировой клетчатки, что было наиболее выражено в области лица, конечностей и ягодиц. Во время терапии препаратом Дизаверокс пациентов следует регулярно обследовать на предмет признаков липоатрофии, и при подозрении на развитие липоатрофии терапию препаратом Дизаверокс следует прекратить.

Масса тела и концентрация сывороточных липидов и глюкозы крови могут повышаться во время антиретровирусной терапии.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений. Также зарегистрированы случаи развития аутоиммунных заболеваний (например, болезнь Грейвса, аутоиммунный гепатит) на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

Зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, на продвинутой стадии ВИЧ-инфекции либо при длительной комбинированной APT. Частота возникновения данного явления неизвестна. Нежелательные реакции, оцененные как связанные или возможно связанные с терапией препаратом Дизаверокс, перечислены ниже в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и < 1/100), редко (≥1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). В пределах каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Ламивудин

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

• Нечасто: нейтропения и анемия (иногда тяжелые), тромбоцитопения.
• Очень редко: истинная эритроцитарная аплазия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

• Часто: гиперлактатемия.
• Очень редко: лактоацидоз.

Нарушения со стороны нервной системы:

• Часто: головная боль, бессонница.
• Очень редко: периферическая нейропатия (или парестезии).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

• Часто: кашель, назальные симптомы.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

• Часто: тошнота, рвота, боль в животе или колики, диарея.
• Редко: панкреатит, повышение активности сывороточной амилазы.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

• Нечасто: транзиторное повышение активности печеночных ферментов аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT).
• Редко: гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

• Часто: сыпь, алопеция.
• Редко: ангионевротический отек.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

• Часто: артралгия, мышечные нарушения.
• Редко: рабдомиолиз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

• Часто: усталость, общее недомогание, лихорадка.

Зидовудин

Профиль побочных реакций не отличается у взрослых и подростков. Наиболее серьезными побочными реакциями являются анемия (которая может потребовать переливания крови), нейтропения и лейкопения. Перечисленные побочные реакции чаще возникают при применении более высоких доз зидовудина (1200-1500 мг в сутки) и у пациентов на продвинутых стадиях ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения), в частности, у пациентов с числом клеток CD4 менее 100/мм3. У некоторых пациентов может возникнуть необходимость в снижении дозы зидовудина или его отмене. Нейтропения возникает чаще у пациентов, у которых число нейтрофилов, концентрация гемоглобина и концентрация витамина В12 в сыворотке крови снижены на момент начала лечения зидовудином.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

• Часто: анемия, нейтропения и лейкопения.
• Нечасто: тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга).
• Редко: истинная эритроцитарная аплазия.
• Очень редко: апластическая анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

• Часто: гиперлактатемия.
• Редко: лактоацидоз при отсутствии гипоксемии, анорексия.

Нарушения психики:

• Редко: тревога, депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы:

• Очень часто: головная боль.
• Часто: головокружение.
• Редко: бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги.

Нарушения со стороны сердца:

• Редко: кардиомиопатия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

• Нечасто: одышка.
• Редко: кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

• Очень часто: тошнота.
• Часто: рвота, боль в животе и диарея.
• Нечасто: метеоризм.
• Редко: пигментация слизистой оболочки полости рта, извращение вкуса, диспепсия, панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

• Часто: повышение в крови активности печеночных ферментов и концентрации билирубина.
• Редко: поражения печени, такие как выраженная гепатомегалия со стеатозом.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

• Нечасто: сыпь и зуд.
• Редко: пигментация ногтей и кожи, крапивница и потливость.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

• Часто: миалгия.
• Нечасто: миопатия.

Нарушение со стороны почек и мочевыводящих путей:

• Редко: учащенное мочеиспускание.

Нарушение со стороны половых органов и молочных желез:

• Редко: гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

• Часто: общее недомогание.
• Нечасто: лихорадка, генерализованный болевой синдром и астения.
• Редко: озноб, боль в груди и гриппоподобный синдром.
• Данные, полученные в ходе двух клинических исследований (плацебо-контролируемого и открытого), показывают, что частота появления тошноты и других часто встречающихся клинических нежелательных реакций стабильно снижается в течение первых нескольких недель лечения зидовудином.

Симптомы

Сведения о случаях передозировки препаратом ограничены. Не выявлены какие-либо специфические симптомы или признаки острой передозировки ламивудином или зидовудином, кроме тех, которые перечислены в разделе «Побочное действие». Ни один из зарегистрированных случаев не сопровождался летальным исходом, состояние всех пациентов нормализовалось.

Лечение

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением врача с целью выявления признаков токсического действия препарата, при необходимости проводят стандартную поддерживающую терапию. Поскольку ламивудин выводится с помощью диализа, для лечения передозировки может быть использован непрерывный гемодиализ, однако исследования по оценке применения этого метода не проводились. Установлено, что гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны для выведения зидовудина, но ускоряют выведение его глюкуронидного метаболита. Лечащим врачам рекомендуется обратиться к инструкциям по применению отдельных препаратов зидовудина и ламивудина для получения более подробных данных.