Диротон Плюс

Твердые желатиновые капсулы красно-коричневого цвета, размер № 1. Содержимое капсул - 1 овальная, двояковыпуклая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, белого цвета (содержит индапамид) с гравировкой «CP3» на одной стороне и с риской на другой и 2 круглые, двояковыпуклые таблетки белого цвета (содержат лизиноприл), с гравировкой «CN4» на одной стороне.

Индапамид

Действующее вещество нанесено на специальный матрикс-носитель, который обеспечивает медленное контролируемое высвобождение индапамида в желудочно-кишечном тракте.

Абсорбция

Высвобожденный индапамид быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Прием пищи незначительно увеличивает время всасывания индапамида, при этом не влияет на величину абсорбции.

Cmax индапамида достигается через 12 часов после однократного приема. При многократном приеме препарата изменения концентрации препарата в плазме крови между приемами препарата сглаживаются.

Отмечается индивидуальная вариабельность показателей всасывания препарата.

Распределение

Приблизительно 79% препарата связывается с белками плазмы крови. Период полувыведения (Т1/2) составляет 14-24 часа (в среднем, 18 часов). Равновесные концентрации достигаются через 7 дней после начала терапии. Многократный прием не приводит к кумуляции препарата.

Выведение

Индапамид выводится, главным образом, в виде неактивных метаболитов почками (70% от принятой дозы) и через кишечник (22%).

Особые группы пациентов

Пациенты группы высокого риска

Фармакокинетика индапамида не изменяется у пациентов с почечной недостаточностью.

Лизиноприл

Абсорбция

При приеме лизиноприла внутрь в желудочно-кишечном тракте всасывается около 25% препарата. Прием пищи не влияет на всасывание. Средний уровень абсорбции - 30%; биодоступность - 29%.

Распределение

Максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) достигается через 6-8 часов после приема внутрь. Степень связывания с белками плазмы крови низкая. Лизиноприл плохо проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм

Лизиноприл не подвергается биотрансформации в организме человека.

Выведение

Период полувыведения (T1/2) - 12 часов.

Особые группы пациентов

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью

У пациентов с ХСН абсорбция и клиренс лизиноприла снижены. У данной категории пациентов абсолютная биодоступность лизиноприла снижается примерно на 16%.

Пациенты с почечной недостаточностью

Нарушение функции почек приводит к увеличению AUC (площадь под кривой «концентрация-время») и периода полувыведения лизиноприла, но эти изменения становятся клинически значимыми только тогда, когда скорость клубочковой фильтрации (СКФ) снижается ниже 30 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела. При легкой и умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) от 30 до 80 мл/мин) среднее значение AUC увеличивается на 13%, в то время как при тяжелой почечной недостаточности (КК от 5 до 30 мл/мин) наблюдается увеличение среднего значения AUC в 4,5 раза.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с циррозом печени всасывание лизиноприла снижается (приблизительно на 30%), однако воздействие препарата увеличивается (приблизительно на 50%) по сравнению со здоровыми добровольцами из-за снижения клиренса.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

У пациентов пожилого возраста концентрация лизиноприла в плазме крови и площадь под кривой «концентрация-время» в 2 раза выше, чем у пациентов молодого возраста.

Диротон® Плюс представляет собой комбинированный препарат с фиксированными дозами лизиноприла и индапамида.

Индапамид

Является производным сульфонамида, содержащим индольное кольцо. По фармакологическим свойствам индапамид близок к тиазидоподобным диуретикам, которые ингибируют реабсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли Генле. Это сопровождается повышением экскреции ионов натрия, хлоридов и, в меньшей степени, ионов калия и магния, что приводит к усилению диуреза и антигипертензивному эффекту. В клинических исследованиях II и III фазы применение индапамида в виде монотерапии в дозах, не вызывающих выраженного диуретического эффекта, вызывало 24-часовой антигипертензивный эффект.

Антигипертензивная активность индапамида приводит к улучшению индекса эластичности крупных артерий и к снижению общего периферического и артериолярного сопротивления.

Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка.

В определенных дозах достигается оптимальный терапевтический эффект тиазидных и тиазидоподобных диуретиков, однако при дальнейшем увеличении дозы повышается частота нежелательных реакций. Таким образом, не следует увеличивать дозу, если при применении препарата в рекомендованных терапевтических дозах не отмечается достижение терапевтического эффекта.

В краткосрочных, среднесрочных и долгосрочных исследованиях, в которых приняли участие пациенты с артериальной гипертензией, было показано, что индапамид:

• не влияет на липидный обмен, включая концентрацию триглицеридов, холестерина, липопротеинов низкой и высокой плотности;
• не влияет на углеводный обмен, в том числе у пациентов с сахарным диабетом.

Лизиноприл

Является ингибитором ангиотензинпревращающего фермента АПФ, который подавляет превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Снижение концентрации ангиотензина II приводит к прямому снижению секреции альдостерона. Лизиноприл подавляет деградацию брадикинина и повышает синтез простагландинов. Снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, артериальное давление (АД), преднагрузку и давление в легочных капиллярах. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) лизиноприл увеличивает минутный объем крови и повышает толерантность миокарда к нагрузкам. Расширяет артерии в большей степени, чем вены. Некоторые эффекты объясняются воздействием на тканевую ренин-ангиотензиновую систему. При длительном применении уменьшается гипертрофия миокарда и стенок артерий резистивного типа.

Лизиноприл улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда.

У пациентов с ХСН ингибиторы АПФ увеличивают ожидаемую продолжительность жизни; у пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе без клинических проявлений сердечной недостаточности лизиноприл замедляет прогрессирование дисфункции левого желудочка.

Лизиноприл начинает действовать в течение 1 часа после приема внутрь. Максимальный эффект достигается в течение 6-7 часов; длительность эффекта - 24 часа. У пациентов с артериальной гипертензией эффект проявляется в течение первых дней после начала лечения; стабильный эффект наступает в течение 1-2 месяцев лечения. Случаи выраженного повышения АД после резкой отмены препарата не зарегистрированы. Лизиноприл снижает как АД, так и альбуминурию. У пациентов с гипергликемией лизиноприл способствует восстановлению нарушенной функции гломерулярного эндотелия. У пациентов с сахарным диабетом лизиноприл не оказывает влияния на концентрацию глюкозы плазмы крови; прием препарата не ассоциирован с увеличением риска гипогликемии.

Эссенциальная артериальная гипертензия (пациенты, которым требуется комбинированная терапия).

• Повышенная чувствительность к лизиноприлу или другим ингибиторам АПФ.
• Повышенная чувствительность к индапамиду или другим производным сульфонамида.
• Повышенная чувствительность к вспомогательным веществам препарата.
• Ангионевротический отек в анамнезе, включая отек Квинке, связанный с применением ингибиторов АПФ.
• Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.
• Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин).
• Печеночная энцефалопатия или тяжелые нарушения функции печени.
• Гипокалиемия.
• Одновременное применение препарата Диротон® Плюс и препаратов, содержащих алискирен, пациентами с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела).
• Одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией.
• Одновременное применение с ингибиторами нейтральной эндопептидазы (например, с препаратами, содержащими сакубитрил) в связи с высоким риском развития ангионевротического отека.
• Беременность и грудное вскармливание.
• Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).
• Непереносимость лактозы, галактоземия, синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы.

С осторожностью:

Стеноз аорты, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, цереброваскулярные заболевания (включая недостаточность мозгового кровообращения), ишемическая болезнь сердца, коронарная недостаточность, тяжелые аутоиммунные системные заболевания соединительной ткани (включая системную красную волчанку, склеродермию), миелосупрессия, сахарный диабет, гиперкалиемия, двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз почечной артерии у пациентов с единственной почкой, состояние после трансплантации почки, почечная недостаточность, азотемия, первичный альдостеронизм, диета с ограничением соли, состояния, связанные со снижением объема циркулирующей крови (включая рвоту и диарею), пожилые пациенты, печеночная недостаточность.

Ослабленные пациенты или пациенты, получающие комбинированную терапию другими антиаритмическими препаратами и препаратами, которые могут вызвать удлинение интервала QT, а также полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»); одновременное применение с препаратами, содержащими алискирен, или антагонистами рецепторов к ангиотензину II (АРА II) (повышенный риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и почечной недостаточности при двойной блокаде РААС); нарушения водно-электролитного баланса; удлинение интервала QT на ЭКГ; проведение гемодиализа с применением высокопроточных мембран или десенсибилизация, перед процедурой афереза ЛПНП; высокая концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови; гиперпаратиреоз; у пациентов негроидной расы; спортсмены (возможна положительная реакция при допинг-контроле).

Частота нежелательных реакций представлена отдельно для лизиноприла и индапамида. Следующие нежелательные лекарственные реакции были зарегистрированы при изолированном применении лизиноприла и индапамида.

Частота определяется следующим образом:

Очень часто - 1/10 назначений (≥10%).

Часто - 1/100 назначений (≥1% и <10%).

Нечасто - 1/1000 назначений (≥0,1% и <1%).

Редко - 1/10000 назначений (≥0,01% и <0,1%).

Очень редко - менее 1/10000 назначений (<0,01%).

Частота неизвестна (частоту нельзя оценить на основе имеющихся данных).

Внутри каждой частотной группы нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

Связанные с индапамидом

Наиболее частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось, были реакции повышенной чувствительности, в основном дерматологические, у пациентов с предрасположенностью к аллергическим и астматическим реакциям, а также макулопапулезная сыпь. Большая часть нежелательных реакций (лабораторные и клинические изменения) носят дозозависимый характер.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень редко: тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, апластическая анемия, гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень редко: гиперкальциемия.

Частота неизвестна: снижение концентрации калия и развитие гипокалиемии, особенно значимое для пациентов, относящихся к группе риска, гипонатриемия (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны нервной системы

Редко: повышенная утомляемость, головная боль, парестезия, вертиго.

Частота неизвестна: обморок.

Нарушения со стороны органа зрения

Частота неизвестна: нарушения зрения (включая диплопию), миопия, нечеткость зрения, хориоидальный выпот (см. «Особые указания»).

Нарушения со стороны сердца

Очень редко: аритмия.

Частота неизвестна: желудочковая тахикардия типа «пируэт» (потенциально с летальным исходом) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).

Нарушения со стороны сосудов

Очень редко: выраженная артериальная гипотензия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто: рвота.

Редко: тошнота, запор, сухость во рту.

Очень редко: панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко: нарушение функции печени.

Частота неизвестна: в случае печеночной недостаточности возможно развитие печеночной энцефалопатии (см. «Противопоказания» и «Особые указания»); гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: реакции гиперчувствительности, макулопапулезная сыпь.

Нечасто: пурпура.

Очень редко: ангионевротический отек, крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Частота неизвестна: возможно ухудшение состояния у пациентов с острой системной красной волчанкой, фоточувствительность (см. раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень редко: почечная недостаточность.

Лабораторные и инструментальные данные

Частота неизвестна: удлинение интервала QT на ЭКГ (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»); повышение концентрации мочевой кислоты и глюкозы, повышение активности «печеночных» ферментов.

В клинических исследованиях у 10% пациентов отмечалась гипокалиемия (содержание калия в плазме крови менее 3,4 ммоль/л) и у 4% пациентов - 3,2 ммоль/л через 4-6 недель лечения. Через 12 недель содержание калия в плазме крови снижалось, в среднем, на 0,23 ммоль/л.

Связанные с лизиноприлом

К наиболее распространенным нежелательным реакциям относятся головокружение, головная боль, утомляемость, диарея, сухой кашель и тошнота.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Редко: снижение содержания гемоглобина и гематокрита.

Очень редко: угнетение костномозгового кроветворения, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия.

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень редко: аутоиммунные нарушения.

Нарушения со стороны эндокринной системы

Редко: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень редко: гипогликемия.

Нарушения психики

Нечасто: эмоциональная лабильность, нарушения сна, галлюцинации.

Редко: спутанность сознания.

Частота неизвестна: депрессия.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головокружение, головная боль.

Нечасто: парестезия, нарушения вкуса, вертиго.

Редко: паросмия (нарушение обоняния).

Частота неизвестна: обморок.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: ощущение сердцебиения, инфаркт миокарда (вследствие выраженного снижения АД у групп пациентов повышенного риска), тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: ортостатическая гипотензия и связанные с ней симптомы.

Нечасто: острое нарушение мозгового кровообращения (вследствие выраженного снижения АД у групп пациентов повышенного риска), синдром Рейно.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: кашель.

Нечасто: ринит.

Очень редко: бронхоспазм, аллергический альвеолит, эозинофильная пневмония, синусит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: диарея, рвота.

Нечасто: диспепсия, боль в животе, тошнота.

Редко: сухость во рту.

Очень редко: панкреатит, ангионевротический отек кишечника.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко: печеночно-клеточный и холестатический гепатит, желтуха, печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: кожный зуд, сыпь.

Редко: гиперчувствительность / ангионевротический отек (ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовых связок и/или гортани, ангионевротический отек, крапивница, алопеция, псориаз).

Очень редко: многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, вульгарная пузырчатка, потливость, доброкачественный лимфаденоз кожи* (* - сообщалось о симптомокомплексе, который может включать один или несколько из следующих симптомов: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия/артрит, положительная реакция на антинуклеарные антитела (АНА), увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), эозинофилия и лейкоцитоз, кожная сыпь, фотосенсибилизация или другие изменения со стороны кожи).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: нарушение функции почек.

Редко: острая почечная недостаточность, уремия.

Очень редко: олигурия, анурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто: снижение потенции.

Редко: гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Нечасто: повышенная утомляемость, астения.

Лабораторные и инструментальные данные

Нечасто: гиперкалиемия, повышение активности «печеночных» ферментов, повышение концентрации креатинина и мочевины.

Редко: гипербилирубинемия, гипонатриемия.

Передозировка индапамида

Не отмечены токсические эффекты индапамида при передозировке даже в очень высоких дозах (до 40 мг, т.е. в 27 раз выше терапевтической дозы).

Симптомы острой интоксикации препарата зависят, прежде всего, от водноэлектролитного дисбаланса (гипонатриемия, гипокалиемия). Клинические проявления передозировки могут включать тошноту, рвоту, снижение артериального давления, судороги, головокружение, сонливость, спутанность сознания, полиурию или олигурию, приводящую к анурии (за счет гиповолемии).

К мероприятиям неотложной помощи относятся выведение препарата из организма, промывание желудка и/или прием активированного угля с восстановлением водно­электролитного баланса.

Передозировка лизиноприла

Симптомы: выраженное снижение АД, сухость во рту, сонливость, задержка мочи, запор, тревожность, раздражительность.

Лечение: симптоматическая терапия, внутривенное введение 0,9% раствора хлорида натрия и вазопрессоров (при отсутствии противопоказаний), контроль АД, контроль водно-электролитного баланса. Возможно проведение гемодиализа (см. «Особые указания» - «Пациенты, находящиеся на гемодиализе»).