Дарзалекс

Концентрат для приготовления раствора для инфузий ;в виде прозрачной или опалесцирующей, бесцветной жидкости или жидкости с коричневатым или коричневато-желтоватым или желтоватым оттенком.

В холодильнике +2 +8 градус

Фармакокинетику даратумумаба после внутривенного введения изучали у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой при применении в дозах от 0,1 до 24 мг/кг. Была разработана модель популяционной фармакокинетики даратумумаба для описания характеристик фармакокинетики данного препарата, а также для оценки влияния ковариат на распределение даратумумаба у пациентов с множественной миеломой. Популяционный анализ фармакокинетики включал 223 пациента, получавших препарат Дарзалекс в двух клинических исследованиях (150 пациентов получали препарат в дозе 16 мг/кг).

В группах, получавших 1-24 мг/кг, максимальная концентрация в плазме (Сmax) ;после первой дозыповышалась приблизительно пропорционально дозе, объем распределения соответствовал первоначальному распределению в плазме. Увеличения площади под кривой "концентрация- время" ;(AUC) ;происходило с опережением прямой пропорциональности дозе, кроме того, наблюдалось снижение клиренса по мере увеличения дозы. Эти данные свидетельствуют о возможном насыщении ;CD38 ;при более высоких дозах, после чего влияние опосредованного мишенью клиренса сводится к минимуму, и клиренс даратумумаба приближается к линейному клиренсу, характерному для эндогенного ;IgG1. ;После многократного введения также наблюдалось снижение клиренса, что может быть обусловлено уменьшением опухолевой нагрузки.

Терминальный период полувыведения повышается с увеличением дозы и при многократном введении препарата. Среднее значение (стандартное отклонение) расчетного терминального периода полувыведения даратумумаба после первой инфузии в дозе 16 мг/кг было равно 9 (4,3) дней. На основании популяционного анализа фармакокинетики среднее значение (стандартное отклонение) периода полувыведения для неспецифичной линейной элиминации было равно примерно 18 (9) дней; данный терминальный период полувыведения можно ожидать в случае полного насыщения опосредованного мишенью клиренса и при многократном введении даратумумаба.

В конце периода еженедельных инфузий с использованием рекомендуемой схемы и дозы 16 мг/кг среднее значение (стандартное отклонение) Сmах в сыворотке было равно 915 (410,3) мкг/мл, что примерно в 2,9 раза выше, чем после первой инфузии. Среднее значение (стандартное отклонение) концентрации в плазме перед введением очередной дозы препарата (минимальное значение) в конце периода еженедельных инфузий было равно 573 (331,5) мкг/мл.

На основании популяционного анализа фармакокинетики равновесное состояние даратумумаба достигается примерно через 5 месяцев на фоне перехода к инфузиям каждые 4 недели (к 21-ой инфузии), среднее (стандартное отклонение) соотношение значений Сmax ;в равновесном состоянии и Сmах после первой дозы было равно 1,6 (0,5). Среднее значение (стандартное отклонение) центрального объема распределения было равно 56,98 (18,07) мл/кг.

На основании популяционного анализа фармакокинетики масса тела была идентифицирована как статистически значимая ковариата клиренса даратумумаба. Таким образом, подбор дозы по массе тела является подходящей стратегией для расчета дозы у пациентов с множественной миеломой.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

На основании популяционного анализа фармакокинетики возраст (диапазон: 31-84 года) не обладает клинически значимым эффектом на фармакокинетику даратумумаба; концентрация даратумумаба была схожей у более молодых (возраст <65 лет, ;n=127) и пожилых (возраст ≥65 лет, ;n=96) пациентов.

Пол [женщины (n=91), мужчины (n=132)] не влиял на концентрацию даратумумаба.

Пациенты с нарушением функции почек

Исследований препарата Дарзалекс у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Был выполнен популяционных анализ фармакокинетики на основании имеющихся данных пофункциональному состоянию почек у пациентов, получавших препарат Дарзалекс, включая 71 пациента с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥90 мл/мин), 78 пациентов с нарушением функции почек легкой степени (клиренс креатинина <90 и ≥60 мл/мин), 68 - с нарушением функции почек средней степени (клиренс креатинина <60 и ≥30 мл/мин) и 6 - с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин). Между пациентами с нарушением функции почек и с нормальной функцией клинически значимых различий концентрации даратумумаба не выявлено.

Пациенты с нарушением функции печени

Исследований препарата Дарзалекс у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Был проведен популяционный анализ фармакокинетики с целью оценки влияния нарушения функции печени, определенного в соответствии с критериями дисфункции печени Национального института рака ;(NCI), ;на клиренс даратумумаба с использованием имеющихся данных по функциональному состоянию печени у 223 пациентов. Не было выявлено никаких клинически значимых различий концентрации даратумумаба между пациентами с нарушением функции печени легкой степени (концентрация общего билирубина 1-1,5 верхней границы нормы или активность аспартатаминотрансферазы выше верхней границы нормы; ;n=34) и с нормальной функцией печени (концентрация общего билирубина и активность аспартатаминотрансферазы ≤ верхней границы нормы; ;n=189). Применение даратумумаба не изучалось у пациентов с нарушением функции печени средней степени (концентрация общего билирубина >1,5-3 верхней границы нормы и любая активность аспартатаминотрансферазы) или с нарушением функции печени тяжелой степени (концентрация общего билирубина >3 верхних границ нормы и любая активность аспартатаминотрансферазы).

Антитела моноклональные.

Препарат Дарзалекс показан в качестве монотерапии у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, предшествующее лечение которых включало ингибиторы протеасом и иммуномодулирующие препараты.

• Гиперчувствительность к любому компоненту препарата
• средняя и тяжелая степень нарушения функции печени
• беременность и период грудного вскармливания
• детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).

В данном разделе представлена информация о нежелательных реакциях. Нежелательные реакции - это нежелательные явления, которые по результатам комплексной оценки имеющихся сведений были с достаточными основаниями расценены как связанные с применением препарата Дарзалекс. В отдельных случаях взаимосвязь явления с применением препарата Дарзалекс достоверно установить не удалось. Кроме того, поскольку условия проведения клинических исследований в значительной степени варьируют, частоты нежелательных реакций в клинических исследованиях какого-либо препарата невозможно непосредственно сравнивать с частотами в клинических исследованиях другого препарата, кроме того, данные значения могут не отражать частоту, наблюдаемую в условиях клинической практики.

Представленные ниже данные отражают применение препарата Дарзалекс по результатам трех открытых клинических исследований, в которых 156 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой получили терапию препаратом Дарзалекс в дозе 16 мг/кг. Медиана длительности терапии была равна 3.3 месяца, максимальная продолжительность лечения - 14,2 месяца.

Нежелательные реакции, регистрировавшиеся с частотой ≥ 10%, представлены в Таблице 3. Наиболее частые нежелательные реакции (≥ 20%) включали инфузионные реакции, усталость, тошноту, боль в спине, анемию, нейтропению и тромбоцитопению. У 4% пациентов препарат Дарзалекс был отменен вследствие возникновения нежелательных явлений, ни одно из которых не было расценено как связанное с данным препаратом.

Частоты возникновения нежелательных реакций определяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100), редко (≥ 1/10000 - < 1/1000) и очень редко (< 1/10000).

Таблица 3. Нежелательные реакции у пациентов с множественной миеломой, получавших препарат Дарзалекс в дозе 16 мг/кг

Системно-органный класс	Нежелательная реакция	Частотная категория (все степени)	Частота (%)
			Все степени	Степень 3-4
Инфекции и инвазии	Инфекция верхних дыхательных путей	Очень часто	17	1*
	Назофарингит		12	0
	Пневмония**		10	6*
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Анемия	Очень часто	25	17*
	Нейтропения		22	12
	Тромбоцитопения		20	14
	Лимфопения	Часто	6	6
Нарушения со стороны метаболизма и питания	Снижение аппетита	Очень часто	15	1*
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль	Очень часто	12	1*
Нарушения со стороны сосудов	Повышение артериального давления	Очень часто	10	4*
Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения	Кашель	Очень часто	14	0
	Заложенность носа		17	0
	Одышка		15	1*
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Тошнота	Очень часто	21	0
	Диарея		15	0
	Запор		14	0
	Рвота		13	0
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Боль в спине	Очень часто	20	2*
	Артралгия		16	0
	Боль в конечностях		15	1*
	Скелетно-мышечная боль в грудной клетке		10	1*
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата	Усталость	Очень часто	37	2*
	Лихорадка		17	1*
Травмы, отравления и осложнения процедур	Инфузионные реакции***	Очень часто	51	4*

* Явления степени 4 отсутствовали

** Пневмония также включает такие термины как стрептококковая пневмония и долевая пневмония

*** Инфузионные реакции включают, в том числе (список не является исчерпывающим) следующие термины нежелательных реакций: заложенность носа, кашель, озноб, аллергический ринит, раздражение глотки, одышка, тошнота (все ≥5%), бронхоспазм (2,6%), гипертензия (1,9%) и гипоксия (1,3%).

Симптомы

Случаев передозировки в клинических исследованиях не зарегистрировано. В исследованиях пациентам вводили дозы до 24 мг/кг, при этом максимальная переносимая доза не была достигнута.

Лечение

В настоящее время отсутствует известный специфичный антидот для препарата Дарзалекс. В случае возникновения передозировки за пациентом следует наблюдать с целью выявления любых жалоб или симптомов. В случае их выявления требуется немедленно начать соответствующую симптоматическую терапию.