Бупивакаин

Прозрачная, бесцветная жидкость.

Показатель рКа бупивакаина равен 8,2, коэффициент разделения - 346 (при температуре 25 °C в среде н-октанол/фосфатный буфер pH 7,4).

Скорость абсорбции зависит от дозы, пути введения и кровоснабжения в месте инъекции. При межреберной блокаде в связи с быстрой абсорбцией максимальная концентрация в плазме составляет 4 мг/л (при введении 400 мг), при подкожных инъекциях в область живота плазменные концентрации ниже. У детей при каудальной блокаде происходит быстрое всасывание и достигается высокая концентрация в плазме - около 1-1,5 мг/л (при введении 3 мг/кг массы тела).

Бупивакаин полностью абсорбируется в кровь из эпидурального пространства, абсорбция носит двухфазный характер, период полувыведения для двух фаз составляет соответственно 7 минут и 6 часов. Медленная абсорбция лимитирует скорость элиминации бупивакаина, что объясняет более длительный период полувыведения после введения его в эпидуральное пространство, чем при внутривенном введении.

Равновесный объем распределения бупивакаина составляет 73 л, коэффициент печеночной экстракции - 0,4, общий плазменный клиренс - 0,58 л/мин, а период полувыведения из плазмы крови - 2,7 часа. Период полувыведения у новорожденных по сравнению с взрослыми может быть длиннее - до 8 часов. У детей старше трех месяцев период полувыведения равен таковому у взрослых.

Фармакокинетика бупивакаина у детей схожа с его фармакокинетикой у взрослых.

Связь с белками плазмы составляет 96 %, главным образом, с он -кислыми гликопротеинами плазмы. После крупных операций концентрация этого белка может быть повышена, что может обуславливать более высокую общую концентрацию бупивакаина в плазме. Свободная фракция бупивакаина не изменяется. Поэтому потенциально токсическая плазменная концентрация хорошо переносится.

Бупивакаин почти полностью метаболизируется в печени, главным образом, путем ароматического гидроксилирования до 4-гидроксибупивакаина и N-деалкилирования до 2,6-пипеколоксилидина (РРК), обе реакции катализируются изоферментом цитохрома CYP3A4. Таким образом, клиренс зависит от печеночного кровотока и активности метаболизирующих ферментов.

Бупивакаин проникает через плаценту, концентрация несвязанного бупивакаина у плода равна материнской. Ввиду более низкой связи с белками плазмы у плода общая плазменная концентрация ниже.

При интратекалъном введении

Бупивакаин хорошо растворим в липидах с коэффициентом распределения между маслом и водой, равным 27,5.

Бупивакаин полностью абсорбируется из субарахноидального пространства в две фазы с периодом полувыведения 50-400 минут. Медленная абсорбция является лимитирующим фактором выведения бупивакаина, что объясняет его более длительный период полувыведения, чем при внутривенном введении.

Абсорбция из субарахноидального пространства происходит медленно, что, в сочетании с введением низкой дозы, необходимой для спинномозговой анестезии, приводит к относительно низкой максимальной плазменной концентрации (0,4 мг/л на каждые введенные 100 мг препарата).

Бупивакаин - местный анестетик длительного действия амидного типа. Обратимо блокирует проведение импульсов по нервному волокну, нарушая транспорт ионов натрия через натриевые каналы. Может оказывать аналогичный эффект в головном мозге и миокарде.

Наиболее характерной особенностью бупивакаина является длительность его действия, которая не сильно зависит от добавления к нему эпинефрина. Бупивакаин является препаратом выбора при непрерывной эпидуральной анестезии. В низких концентрациях он оказывает меньшее влияние на двигательные волокна и обладает меньшей продолжительностью действия, что целесообразно при краткосрочном купировании боли, например, во время родов или после операции.

Относительная плотность раствора препарата составляет 1004 при 20 °C (что эквивалентно 1000 при 37 °C), сила тяжести незначительно влияет на его распространение в субарахноидальном пространстве. При субарахноидальном введении вводится небольшая доза, что приводит к относительно низкой концентрации и короткой продолжительности блокады. При субарахноидальном введении бупивакаина, не содержащего декстрозу, анестезия менее предсказуема, но более длительна, чем при введении раствора бупивакаина, содержащего декстрозу.

Хирургическая анестезия у взрослых и детей старше 12 лет.

Острые боли у взрослых и детей старше 1 года.

Инфильтрационная анестезия, когда требуется достижение длительного анестезирующего эффекта, например, при послеоперационной боли.

Проводниковая анестезия с продолжительным эффектом или эпидуральная анестезия в случаях, при которых добавление эпинефрина противопоказано и нежелательно значительное расслабление мышц.

Анестезия в акушерстве.

При интратекалъном введении

Спинальная анестезия при хирургических операциях на нижних конечностях, в том числе операциях на тазобедренном суставе, длящихся 3-4 часа и не требующих выраженного моторного блока.

• гиперчувствительность к любому из компонентов препарата или к другим местным анестетикам амидного типа;
• тяжелая артериальная гипотензия (кардиогенный или гиповолемический шок);
• детский возраст: до 12 лет при хирургической анестезии, до 1 года: при всех показаниях к применению, за исключением интратекальной анестезии, при которой препарат допускается вводить с рождения;
• внутривенная регионарная анестезия (блокада по Биру) (случайное проникновение бупивакаина в кровеносное русло может вызвать развитие острых системных токсических реакций);
• парацервикальная блокада в акушерстве.

Состояния, являющиеся противопоказаниями к проведению эпидуральной или интратекальной анестезии

• заболевания центральной нервной системы (ЦНС) (например, менингит, опухоли, полиомиелит, внутричерепное кровоизлияние);
• гнойные инфекции кожи в месте люмбальной пункции или вблизи от него;
• спинальный стеноз, активные заболевания (например, спондилит, опухоли, туберкулез) или травмы (например, перелом) позвоночника;
• сепсис, подострая комбинированная дегенерация спинного мозга вследствие пернициозной анемии и опухолей головного и спинного мозга;
• кардиогенный или гиповолемический шок;
• нарушение свертывания крови или активная антикоагулянтная терапия.

С осторожностью:

Сердечно-сосудистая недостаточность (возможно прогрессирование), блокады сердца, воспалительные заболевания или инфицирование места инъекции (при инфильтрационной анестезии), дефицит холинэстеразы, почечная недостаточность, пожилой возраст (старше 65 лет), поздний срок беременности (III триместр), общее тяжелое состояние, снижение печеночного кровотока (например, при хронической сердечной недостаточности, заболеваниях печени), одновременное назначение антиаритмических средств (включая бета-адреноблокаторы), детский возраст (1-12 лет).

Бупивакаин должен применяться с осторожностью у пациентов, получающих другие местные анестетики или препараты, структурно сходные с местными анестетиками амидного типа, такими как антиаритмические препараты (например, лидокаин, мексилетин).

Частота нежелательных реакций определяется по следующим категориям:

Очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, <1/10), нечастые (≥1/1000, <1/100), редкие (≥1/10000, <1/1000), очень редкие (<1/10000).

Нежелательные лекарственные реакции, вызванные лекарственным препаратом, могут быть трудноотличимы от физиологических проявлений блокады нервов (например, снижение артериального давления, брадикардия), реакций, напрямую (например, повреждение нервов) или косвенно обусловленных введением (например, эпидуральный абсцесс), реакции, обусловленные утечкой спинномозговой жидкости (например, постпункционная головная боль).

Неврологические нарушения являются редкой, но хорошо известной нежелательной лекарственной реакцией, обусловленной местной анестезией, особенно при эпидуральном и интратекальном введении лекарственного препарата.

Нежелательные реакции у детей сходны с таковыми у взрослых, однако, ранние признаки токсичности местных анестетиков у детей бывает сложнее распознать, если блокаду проводят в условиях седации или наркоза.

При интратекалъном введении

Очень частые (>1/10):

• Со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ): тошнота.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение артериального давления, брадикардия.

Частые (≥1/100, <1/10):

• Со стороны нервной системы: головная боль после пункции твердой мозговой оболочки.
• Со стороны ЖКТ: рвота.
• Со стороны мочеполовой системы: задержка мочи, недержание мочи.

Нечастые (≥1/1000, <1/100):

• Со стороны нервной системы: парестезии, парез, дизестезия.
• Со стороны скелетных мышц, соединительной ткани и костей: мышечная слабость, боль в спине.

Редкие (≥1/10000, <1/1000):

• Со стороны сердечно-сосудистой системы: остановка сердца.
• Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилактический шок.
• Со стороны нервной системы: полный непреднамеренный спинальный блок, параплегия, паралич, нейропатия, арахноидит.
• Со стороны дыхательной системы: угнетение дыхания.

Нежелательные реакции у детей сходны с таковыми у взрослых, однако, ранние признаки токсичности местных анестетиков у детей бывает сложнее распознать, если блокаду проводят в условиях седации или наркоза.

Острая системная интоксикация

Симптомы

Токсические реакции проявляются, главным образом, со стороны центральной нервной и сердечно-сосудистой систем. Они возникают в связи с высокой концентрацией местного анестетика в крови, которая может быть обусловлена случайным внутрисосудистым введением, передозировкой или исключительно быстрым всасыванием из области высоко васкуляризированных тканей.

Признаки поражения ЦНС для всех местных анестетиков амидного типа схожи между собой, тогда как симптомы поражения сердечно-сосудистой системы различаются как качественно, так и количественно.

Непреднамеренное внутрисосудистое введение местного анестетика может привести к немедленным системным токсическим реакциям (в течение нескольких секунд-минут). Признаки системной токсичности при передозировке проявляются позже (через 15-60 минут после введения), так как концентрация местного анестетика в плазме крови повышается медленно.

Со стороны центральной нервной системы

Интоксикация ЦНС проявляется постепенно. Начальными признаками интоксикации, как правило, являются: головокружение, парестезия вокруг рта, онемение языка, гиперакузия, шум в ушах и нарушения зрения. Более серьезными проявлениями являются дизартрия и миофасцикуляция, которые могут предшествовать началу генерализованных судорог. Эти явления не следует ошибочно принимать за невротическое расстройство. Вслед за ними возможны потеря сознания и развитие большого судорожного припадка длительностью от нескольких секунд до нескольких минут. В связи с повышенной мышечной активностью и недостаточной вентиляцией (нарушение нормального процесса дыхания) во время судорог быстро нарастает гипоксия и гиперкапния. В тяжелых случаях может возникнуть остановка дыхания. Сопутствующий ацидоз усиливает токсическое действие местных анестетиков.

Разрешение симптоматики происходит за счет метаболизма местного анестетика и перераспределения его из центральной нервной системы.

Описанные явления быстро купируются, если передозировка не была чрезмерной.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Поражение сердечно-сосудистой системы, как правило, свидетельствует о более тяжелой интоксикации. Ему, как правило, предшествуют признаки поражения центральной нервной системы, которые могут быть стерты, если пациент находится в наркозе или глубокой седации, обусловленной такими лекарственными препаратами, как бензодиазепины или барбитураты. Вследствие высокой концентрации местных анестетиков в плазме крови могут возникать снижение артериального давления, брадикардия, аритмии и остановка сердца.

Токсические проявления со стороны сердечно-сосудистой системы зачастую обусловлены угнетением миокарда и нарушением проводимости миокарда, обуславливающих снижение сердечного выброса, снижение артериального давления, атриовентрикулярную блокаду (АВ-блокаду), брадикардию, желудочковую аритмию, включая желудочковую тахикардию и фибрилляцию желудочков, остановку сердца. Этим явлениям часто предшествуют тяжелые признаки поражения ЦНС, включая судороги, однако в редких случаях остановка сердца происходит без сопутствующих признаков со стороны ЦНС.

После очень быстрой внутривенной инъекции концентрация бупивакаина в плазме крови может быть достаточно высокой. В этом случае он быстро достигает коронарных артерий, и симптомы нарушения кровообращения возникают раньше признаков поражения ЦНС. Этот механизм обуславливает угнетение миокарда и может служить первым проявлением интоксикации.

При выполнении блокады под общей анестезией у детей ранние признаки интоксикации трудно поддаются обнаружению, в связи с чем требуется тщательное наблюдение.

Лечение

При возникновении спинального блока необходимо обеспечить адекватную вентиляцию (обеспечить проходимость дыхательных путей, подачу кислорода, при необходимости провести интубацию и искусственную вентиляцию). При снижении артериального давления и/или брадикардии необходимо ввести вазопрессорное средство с инотропным действием.

При проявлении симптомов острой системной интоксикации введение лекарственного препарата необходимо немедленно прекратить. Необходимо обеспечить надлежащую вентиляцию, оксигенацию и поддержать кровообращение.

Во всех случаях необходимо наладить подачу кислорода, при необходимости проводят интубацию и контролируемую вентиляцию (в некоторых случаях с гипервентиляцией).

При судорогах вводят диазепам, при брадикардии - атропин. При недостаточности кровообращения - добутамин внутривенно, допускается введение норэпинефрина (начиная с 0,05 мкг/кг/мин, при необходимости дозу повышают на 0,05 мкг/кг/мин каждые 10 минут), в более тяжелых случаях дозу титруют по результатам мониторинга гемодинамики. Возможно введение эфедрина. При тяжелом поражении сердечно­сосудистой системы реанимационные мероприятия могут продолжаться в течение нескольких часов. Любой ацидоз подлежит устранению.

При купировании системной интоксикации у детей дозы лекарственного препарата необходимо подбирать в соответствии с их возрастом и массой тела.