Бравадин

Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно-оранжевого цвета, с риской на одной стороне.

Вид на изломе: белая шероховатая масса с пленочной оболочкой бледно-оранжевого цвета. Таблетку можно разделить на равные дозы.

Ивабрадин является S-энантиомером, не демонстрирующим биологического преобразования в исследованиях in vivo. N-десметилированное производное ивабрадина является основным активным метаболитом.

Абсорбция

Ивабрадин быстро и почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте после приема внутрь натощак с достижением максимальной концентрации (С_mах) в плазме крови приблизительно через 1 час. Абсолютная биодоступность составляет около 40 % и обусловлена эффектом «первичного прохождения» через печень.

Прием пищи увеличивает время абсорбции ивабрадина приблизительно на 1 час и повышает концентрацию в плазме крови с 20 до 30 %. Рекомендуется принимать таблетки во время приема пищи с целью понижения вариабельности концентрации.

Распределение

Ивабрадин связывается с белками плазмы крови приблизительно на 70 %, объем распределения у пациентов в равновесном состоянии составляет около 100 л. С_mахивабрадина в плазме крови после длительного применения внутрь дозы 5 мг два раза в сутки составляет 22 нг/мл (коэффициент вариации (КВ) = 29 %). Средняя равновесная концентрация в плазме крови составляет 10 нг/мл (КВ = 38 %).

Биотрансформация

Ивабрадин в значительной степени подвергается метаболизму в печени и кишечнике путем окисления с помощью изофермента CYP3A4. Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное (S 18982) с концентрацией около 40 % по отношению к концентрации исходного вещества. Метаболизм данного активного метаболита также происходит при участии изофермента CYP3A4. Ивабрадин имеет низкую степень сродства к изоферменту CYP3А4, не демонстрирует клинически значимой индукции или ингибирования изофермента CYP3A4, поэтому изменение метаболизма или концентрации субстратов изофермента CYP3A4 в плазме крови под действием ивабрадина является маловероятным. Наоборот, мощные ингибиторы и индукторы системы цитохрома Р450 могут значительно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови.

Элиминация

Период полувыведения (Т_1/2) ивабрадина составляет в среднем 2 часа (70-75 % по отношению к площади под кривой «концентрация-время» (AUC) в плазме крови), эффективный Т_1/2 - 11 часов. Общий клиренс составляет около 400 мл/мин, почечный клиренс - около 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит в одинаковой степени через кишечник и почками. Около 4 % принятой внутрь дозы выводится в неизмененном виде почками.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика ивабрадина является линейной в диапазоне доз 0,5-24 мг.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого и старческого возраста

Фармакокинетические показатели (AUC и С_mах) существенно не отличаются у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет), старческого возраста (≥ 75 лет) и общей популяции пациентов.

Нарушение функции почек

Изменение кинетики ивабрадина у пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) 15-60 мл/мин) минимально, так как лишь около 20 % ивабрадина и его активного метаболита S 18982 выводится почками.

Нарушение функции печени

У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC ивабрадина и его метаболита на 20 % больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении ивабрадина у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) ограничены и не позволяют сделать вывод об особенностях фармакокинетики ивабрадина у данной группы пациентов, а у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.

Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами

Урежение ЧСС имеет прямую пропорциональную зависимость от увеличения в плазме крови концентраций ивабрадина и активного метаболита S 18982 при приеме в дозах 15- 20 мг два раза в сутки. При более высоких дозах препарата урежение сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению эффекта «плато». Высокие концентрации ивабрадина в плазме крови, которые можно достичь при одновременном применении ивабрадина с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, могут приводить к выраженному урежению ЧСС, однако этот риск снижается при одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Ивабрадин — препарат, замедляющий ритм сердца, механизм действия которого заключается в селективном и специфическом ингибировании If- каналов синусного узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусном узле и регулирующих ЧСС. Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусный узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков. Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih-каналами сетчатки глаза, сходными с If-каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки глаза на яркие световые стимулы.

При провоцирующих обстоятельствах (например быстрая смена яркости в области зрительного поля) частичное ингибирование Ih-каналов ивабрадином вызывает феномен изменения световосприятия (фотопсия). Для фотопсии характерно преходящее изменение яркости в ограниченной области зрительного поля. Основной фармакологической особенностью ивабрадина является способность дозозависимого урежения ЧСС. Анализ зависимости величины урежения ЧСС от дозы ивабрадина проводился при постепенном увеличении дозы до 20 мг два раза в сутки и выявил тенденцию к достижению эффекта плато (отсутствие нарастания терапевтического эффекта при дальнейшем увеличении дозы), что снижает риск развития выраженной брадикардии (ЧСС <40 уд./мин).

При назначении ивабрадина в рекомендуемых дозах степень урежения ЧСС зависит от ее исходной величины и составляет примерно 10–15 уд./мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.

Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (не вызывает отрицательный инотропный эффект) и процесс реполяризации желудочков сердца.

В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердножелудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированный интервал QT.

В исследованиях с участием пациентов с дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ 30–45%) было показано, что ивабрадин не влияет на сократительную способность миокарда.

Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза в сутки улучшал показатели нагрузочных проб уже через 3–4 нед терапии. Эффективность была подтверждена и для дозы 7,5 мг 2 раза в сутки. В частности, дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 до 7,5 мг 2 раза в сутки был установлен в сравнительном исследовании с атенололом. Время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 мин через 1 мес применения ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза в сутки, при этом после дополнительного 3-месячного курса приема ивабрадина в дозе 7,5 мг 2 раза в сутки внутрь отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 с. Антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 лет и старше. Эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 и 7,5 мг 2 раза в сутки отмечалась в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала развития приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм), а также сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70%. Применение ивабрадина 2 раза в сутки обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 ч.

У пациентов, принимавших ивабрадин, показана дополнительная эффективность ивабрадина в отношении всех показателей нагрузочных проб при добавлении к максимальной дозе атенолола (50 мг) на спаде терапевтической активности (через 12 ч после приема внутрь).

Не показано улучшение показателей эффективности ивабрадина при добавлении к максимальной дозе амлодипина на спаде терапевтической активности (через 12 ч после приема внутрь), в то время как на максимуме активности (через 3–4 ч после приема внутрь) дополнительная эффективность ивабрадина была доказана. В исследованиях клинической эффективности препарата эффекты ивабрадина полностью сохранялись на протяжении 3- и 4-месячных периодов лечения. Во время лечения признаки развития толерантности (снижение эффективности) отсутствовали, а после прекращения лечения синдрома отмены не отмечалось. Антиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым урежением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС × сАД), причем, как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на показатели АД и ОПСС было незначительным и клинически незначимым. Устойчивое урежение ЧСС было отмечено у пациентов, принимающих ивабрадин как минимум в течение 1 года. Влияния на углеводный обмен и липидный профиль при этом не наблюдалось.

У пациентов с сахарным диабетом показатели эффективности и безопасности ивабрадина были сходными с таковыми в общей популяции пациентов.

В исследовании у пациентов с ИБС без клинических проявлений сердечной недостаточности (ФВЛЖ более 40%) на фоне поддерживающей терапии, применение ивабрадина в дозах, выше рекомендованных (начальная доза 7,5 мг 2 раза в день (5 мг 2 раза в день при возрасте старше 75 лет), которая затем титровалась до 10 мг 2 раза в день) не оказала существенного влияния на первичную комбинированную конечную точку (смерть вследствие сердечно-сосудистой причины или развитие нефатального инфаркта миокарда). Частота развития брадикардии в группе пациентов, получавших ивабрадин, составила 17,9%; 7,1% пациентов в ходе исследования принимали верапамил, дилтиазем или мощные ингибиторы изофермента CYP3A4.

У пациентов со стенокардией II класса или выше по классификации Канадского кардиологического общества было выявлено небольшое статистически значимое увеличение количества случаев наступления первичной комбинированной конечной точки при применении ивабрадина, чего не наблюдалось в подгруппе всех пациентов со стенокардией (I класс и выше).

В исследовании с участием пациентов со стабильной стенокардией и дисфункцией, левого желудочка (ФВЛЖ менее 40%), 86,9% которых получали бета-адреноблокаторы, не выявлено различий между группами пациентов, принимавших ивабрадин на фоне стандартной терапии, и плацебо по суммарной частоте летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или усиления симптомов течения ХСН. У пациентов с симптоматической стенокардией не было выявлено значительных различий по частоте возникновения смерти вследствие сердечно-сосудистой причины или госпитализации вследствие развития нефатального инфаркта миокарда или сердечной недостаточности (частота возникновения — 12% в группе ивабрадина и 15,5% в группе плацебо соответственно). На фоне применения ивабрадина у пациентов с ЧСС не менее 70 уд./мин показано снижение частоты госпитализаций по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда на 36% и частоты реваскуляризации на 30%. У пациентов со стенокардией напряжения на фоне приема ивабрадина отмечено снижение относительного риска наступления осложнений (частота летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или усиления симптомов течения ХСН) на 24%. Отмеченное терапевтическое преимущество достигается в первую очередь за счет снижения частоты госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда на 42%.

Снижение частоты госпитализации по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда у пациентов с ЧСС более 70 уд./мин еще более значимо и достигает 73%. В целом отмечена хорошая переносимость и безопасность препарата.

На фоне применения ивабрадина у пациентов с ХСН II–IV функционального класса по классификации NYHA с ФВЛЖ менее 35% показано клинически и статистически значимое снижение относительного риска наступления осложнений (частоты летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний и снижение числа госпитализаций в связи с усилением симптомов течения ХСН) на 18%. Абсолютное снижение риска составило 4,2%. Выраженный терапевтический эффект наблюдался через 3 мес от начала терапии.

Снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и снижение числа госпитализаций в связи с усилением симптомов течения ХСН наблюдалось независимо от возраста, пола, функционального класса ХСН, применения бета-адреноблокаторов, ишемической или неишемической этиологии ХСН, наличия сахарного диабета или артериальной гипертензии в анамнезе.

Пациенты с симптомами ХСН с синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд./мин получали стандартную терапию, включающую применение бета-адреноблокаторов (89%), ингибиторов АПФ и/или АРА II (91%), диуретиков (83%), антагонистов альдостерона (60%).

Показано, что применение ивабрадина в течение 1 года может предотвратить один летальный исход или одну госпитализацию в связи с сердечно-сосудистым заболеванием на каждые 26 пациентов, принимающих препарат.

На фоне применения ивабрадина показано улучшение функционального класса ХСН по классификации NYHA.

У пациентов с ЧСС 80 уд./мин отмечено снижение ЧСС в среднем на 15 уд./мин.

Препарат Бравадин применяется для лечения у взрослых в возрасте от 18 лет.

Симптоматическая терапия стабильной стенокардии

Симптоматическая терапия стабильной стенокардии при ишемической болезни сердца у взрослых пациентов с нормальным синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений не менее 70 уд/мин:

• при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов;
• в комбинации с бета-адреноблокаторами при неадекватном контроле стабильной стенокардии на фоне оптимальной дозы бета-адреноблокатора.

Терапия хронической сердечной недостаточности

Терапия хронической сердечной недостаточности II—IV функционального класса по классификации NYHA с систолической дисфункцией у пациентов с синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений не менее 70 уд/мин в комбинации со стандартной терапией, включающей в себя терапию бета-адреноблокаторами, или при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов.

Не принимайте препарат Бравадин, если:

• у Вас аллергия на ивабрадин или на другие компоненты данного препарата (перечислены в разделе 6 листка-вкладыша);
• у Вас слишком редкий пульс в состоянии покоя до начала лечения (менее 70 ударов в минуту);
• у Вас серьезное состояние с низким артериальным давлением, при котором необходимо лечение в стационаре (кардиогенный шок);
• у Вас отмечаются нарушения ритма и проводимости сердца;
• у Вас острый сердечный приступ (острый инфаркт миокарда);
• у Вас очень низкое артериальное давление (систолическое «верхнее» артериальное давление - менее 90 мм рт. ст. и диастолическое «нижнее» артериальное давление - менее 50 мм рт. ст.);
• у Вас тяжелая форма стенокардии, при которой боли в области груди возникают очень часто при физической нагрузке или без нее (нестабильная стенокардия);
• у Вас отмечается ухудшение течения сердечной недостаточности;
• у Вас установлен искусственный водитель ритма сердца (электрокардиостимулятор), работающий в режиме постоянной стимуляции;
• у Вас тяжелое заболевание печени;
• Вы принимаете препараты для лечения грибковых инфекций (например, кетоконазол, итраконазол), антибиотики группы макролидов (например, джозамицин, кларитромицин, телитромицин или эритромицин для приема внутрь), препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, нелфинавир, ритонавир) или нефазодон (препарат для лечения депрессии), или дилтиазем, верапамил (препараты для лечения повышенного артериального давления или стенокардии);
• Вы - женщина, способная к деторождению, и не используете надежные методы контрацепции;
• Вы беременны или пытаетесь забеременеть;
• Вы кормите ребенка грудью.

Если любое из перечисленных утверждений относится к Вам или у Вас есть сомнения, обязательно сообщите об этом врачу.

С осторожностью:

Печеночная недостаточность средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью); почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК менее 15 мл/мин); врожденное удлинение интервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»); одновременное применение лекарственных средств (ЛС), удлиняющих интервал QT; одновременное применение грейпфрутового сока; недавно перенесенный инсульт; пигментная дегенерация сетчатки глаза (retinitis pigmentosa); артериальная гипотензия; ХСН IV функционального класса по классификации NYHA; одновременное применение с калийнесберегающими диуретиками (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Подобно всем лекарственным препаратам препарат Бравадин может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех.

Наиболее частые нежелательные реакции данного препарата связаны с его механизмом действия и зависят от дозы.

Прекратите прием препарата Бравадин и немедленно обратитесь за медицинской помощью, если у Вас появится любая из следующих серьезных нежелательных реакций - Вам может потребоваться неотложная медицинская помощь.

Очень часто (могут возникать у более чем 1 человека из 10):

• зрительные нарушения - кратковременное ощущение повышенной яркости, чаще всего вызванное резкими изменениями освещенности (изменения световосприятия - фосфены). Они также могут быть описаны как ореол, цветовые вспышки, разложение изображения на отдельные части или множественные изображения. Обычно они возникают в течение первых двух месяцев лечения, и затем могут появляться повторно и исчезать на фоне продолжения лечения или после прекращения лечения.

Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10):

• замедленное сердцебиение (брадикардия) - обычно проявляется в течение 2-3 месяцев после начала лечения;
• частые хаотичные нерегулярные сокращения сердца (мерцательная аритмия).

Редко (могут возникать не более чем у 1 человека из 1000):

• внезапно развившийся отек лица, губ, языка или горла с затруднением дыхания или глотания (ангионевротический отек);
• высыпания на коже в виде волдырей, сопровождающиеся зудом (крапивница).

Очень редко (могут возникать не более чем у 1 человека из 10 000):

• замедленное сердцебиение, сопровождающееся обмороками, головокружением, утомляемостью и др. симптомами (атриовентрикулярная блокада II—III степени);
• нарушение ритма сердца, которое может сопровождаться головокружением, резкой слабостью, утомляемостью, обмороками (синдром слабости синусового узла).

Другие возможные нежелательные реакции, которые могут наблюдаться при приеме препарата Бравадин

Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10):

• головная боль, особенно в первый месяц лечения;
• головокружение, возможно связанное с замедленным сердцебиением (брадикардия);
• нечеткость (расплывчатость) зрения;
• неритмичное сердцебиение, которое может ощущаться как перебои в работе сердца, толчки, сильные удары (желудочковая экстрасистолия);
• неподдающиеся лечению артериальная гипертензия/артериальная гипотензия (неконтролируемое артериальное давление);
• нарушение проводимости сердца на ЭКГ (атриовентрикулярная блокада I степени - удлиненный интервал PQ на ЭКГ).

Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100):

• повышение количества некоторых лейкоцитов (эозинофилия);
• высокий уровень мочевой кислоты в крови (гиперурикемия);
• обморок, возможно связанный с замедленным сердцебиением (брадикардия);
• двоение в глазах (диплопия);
• нарушение зрения;
• ощущение вращения окружающих предметов вокруг тела или, наоборот, тела вокруг окружающих предметов (вертиго);
• ощущение сердцебиения (наджелудочковая экстрасистолия);
• пониженное артериальное давление (артериальная гипотензия), возможно связанное с замедленным сердцебиением (брадикардия);
• одышка;
• тошнота;
• запор;
• диарея;
• боль в животе;
• кожная сыпь;
• покраснение кожи (эритема);
• спазмы мышц;
• необычная (выраженная, внезапно возникшая) слабость, повышенная утомляемость (астения), возможно связанная с замедленным сердцебиением (брадикардия);
• утомляемость, возможно связанная с замедленным сердцебиением (брадикардия);
• повышенный уровень креатинина в крови;
• нарушение ЭКГ (удлинение интервала QT на ЭКГ).

Редко (могут возникать не более чем у 1 человека из 1 000):

• кожный зуд;
• недомогание, возможно связанное с замедленным сердцебиением (брадикардия).

Если Вы приняли препарата Бравадин больше, чем следовало, Вы можете почувствовать одышку или выраженную слабость в результате чрезмерного замедления сердцебиения. В этом случае немедленно обратитесь к врачу в ближайшее медицинское учреждение.