Арланса

Продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от почти белого до желтого цвета.

Всасывание

После назначения нарлапревира внутрь после приема пищи в дозах 300 мг - 1500 мг один раз в сутки в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг один раз в сутки у здоровых лиц средние значения времени достижения максимальной концентрации (Тmах) нарлапревира находились в диапазоне от 2,5 часов до 4,5 часов. Значения максимальной концентрации (Сmах), минимальной концентрации (Cmin) и площади под кривой "концентрация-время" (AUC), количественно отражающей концентрацию нарлапревира в организме, увеличивались пропорционально

повышению дозы нарлапревира. Нарлапревир рекомендуется принимать с пищей, так как при назначении нарлапревира после приема пищи средние общие значения AUC и Сmах увеличивались в 1,8 и 2,8 раз относительно показателей, полученных в условиях натощак. При этом не выявлено явной задержки в достижении Тmах после приема пищи по сравнению с дозированием в условиях натощак.

Распределение

Нарлапревир умеренно связывается с белками плазмы (от 86,5% до 91,4%) и характеризуется большим объемом распределения, что предполагает экстенсивное распределение в тканях.

Метаболизм

Нарлапревир экстенсивно метаболизируется путем окисления, редукции, расщепления и N-деалкилирования. Главным образом метаболизм нарлапревира и его основного метаболита обеспечивается изоферментом 3А4 цитохрома Р450 (CYP3A4). Под действием изофермента CYP3A4 нарлапревир и его основной неактивный метаболит преобразуются в окисленные метаболиты. Таким образом, нарлапревир представляет собой субстрат изофермента CYP3A4. Также нарлапревир проявляет слабые ингибирующие свойства в отношении изофермента CYP3A4. При совместном применении нарлапревира с мощным ингибитором изофермента CYP3A4 ритонавиром наблюдается увеличение концентрации нарлапревира за счет оптимизации минимальных концентраций, что позволяет применять более удобный режим лечения - один раз в день.

Выведение

Выведение нарлапревира изучалось в исследовании с радиоактивными изотопами, в котором здоровые добровольцы получали дозу 400 мг 14С нарлапревира внутрь в виде монотерапии или в комбинации с ритонавиром. Нарлапревир преимущественно экскретируется через кишечник (на 81,1 %), почечный же клиренс вносит минимальный вклад (3,14 %) в выведение нарлапревира. Период полувыведения нарлапревира у здоровых добровольцев при приеме в дозе 200 мг составлял 2-7 часов.

Применение ритонавира снижает клиренс и существенно повышает период полувыведения нарлапревира.

Механизм действия

Нарлапревир является мощным пероральным ингибитором NS3 сериновой протеазы вируса гепатита С. Нарлапревир оказывает ингибирующее воздействие путем ковалентного, но обратимого связывания с сериновым активным центром протеазы вируса гепатита С посредством кетоамидной функциональной группы. Таким образом, Нарлапревир ингибирует полипротеиновый процессинг вируса и предотвращает его репликацию в инфицированных клетках хозяина.

Противовирусная активность в клеточной культуре

Противовирусная активность нарлапревира изучалась в биохимическом анализе медленных ингибиторов протеазы и системы репликона вируса гепатита С, которая представляет собой хорошо изученную модель репликации вируса. Константа ингибирования (Ki) нарлапревира для NS3 протеазы генотипа lb составляет 7 нМ. Также нарлапревир проявляет активность в отношении генотипов 1а, 2а, 3а и 4 (Ki = 0,7 нМ, 3 нМ, 7 нМ и 16 нМ соответственно). В системе бицистронного репликона генотипа 1b показатели нарлапревира IC50 (полумаксимальная ингибирующая концентрация) и IС90 (ингибирующая на 90% концентрация) составляют 20 нМ и 40 нМ, соответственно. В системе же репликона генотипа la IC90 нарлапревира составляет 140 нМ. В присутствии 50% сыворотки крови человека IC50 нарлапревира в репликоне 1b увеличивается до 720 нМ.

Резистентность

При проведении биохимических тестов и исследовании репликона продемонстрирована перекрестная устойчивость к нарлапревиру при мутациях резистентности, возникших при применении других кетоамидных ингибиторов протеазы вируса гепатита С.

Активность нарлапревира умеренно снижается при следующих основных мутациях вируса, ассоциированных с резистентностью к другим ингибиторам протеазы вируса гепатита С: V36M (Ki = 12 нМ, IC50 для репликона = 430 нМ, IC90 = 940 нМ), V170A (Ki = 30 нМ, IC50 = 300 нМ, IC90 = 900 нМ) и Т54А (Ki = 40 нМ, IC50 = 400 нМ, IC90 = 700 нМ).

Активность нарлапревира значительно снижается в отношении мутаций в локусах 155 (R155K) и 156 (A156S/T). Кратность увеличения резистентности при двойных мутациях приблизительно эквивалентна суммам показателей для отдельных мутаций (то есть зависимость мультипликативная. а не аддитивная). Нарлапревир в полной мере активен в отношении мутации D168V.

Лечение хронического гепатита С (ХГС) генотипа 1 у взрослых пациентов в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения ХГС.

• Пациентам с ко-инфекцией ВИЧ/ВГС, не получающим антиретровирусную терапию, принимать комбинацию нарлапревир с ритонавиром противопоказано;
• при наличии противопоказаний к применению препаратов комбинированной терапии (ритонавир, пэгинтерферон альфа, рибавирин, даклатасвир) следует учитывать противопоказания к применению данных препаратов;
• повышенная чувствительность к нарлапревиру или к любому другому компоненту препарата;
• беременность или период грудного вскармливания (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания");
• тяжелая нейтропения (уровень нейтрофилов <500 кл/мкл);
• печеночная недостаточность;
• предшествующее лечение хронического гепатита С ингибиторами протеазы вируса гепатита С (в связи с отсутствием данных по применению препарата Арланса® в составе противовирусной терапии у больных, ранее леченных ингибиторами протеазы вируса гепатита С, а также повторных курсов терапии с применением препарата Арланса®);
• детский возраст до 18 лет (данные о безопасности и эффективности отсутствуют);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью:

• Совместный прием с лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT, требует тщательного контроля параметров ЭКГ. Назначение многократных терапевтических доз препарата Арланса® (300 мг в сутки) в комбинации с ритонавиром (100 мг в сутки) не приводит к значимому удлинению скорректированного интервала QT. При назначении же препарата Арланса® в дозе 1500 мг, многократно превышающей терапевтическую, в комбинации с ритонавиром 100 мг 1 раз в день в течение 5 дней наблюдалось удлинение интервала QT;
• нейтропения, анемия;
• у пациентов, принимающих антикоагулянтные средства непрямого действия.

Женщинам детородного возраста, получающим лечение препаратом Арланса® в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином, а также женщинам-партнерам мужчин, получающих комбинацию этих препаратов, следует соблюдать особую осторожность для предотвращения беременности. Во время лечения этой комбинацией препаратов женщинам и мужчинам детородного возраста рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции (презерватив и/или диафрагма/шеечный колпачок).

Препарат Арланса® применяется только в составе комбинированной терапии. Следует ознакомиться с побочным действием лекарственных препаратов, входящих в состав комбинированной терапии, до начала лечения.

Данные по безопасности в ходе лечения препаратом Арланса® в комбинации с другими лекарственными препаратами, предназначенными для терапии хронического вирусного гепатита С, представлены ниже. Для градации частоты побочных эффектов использовалась классификация ВОЗ: очень часто (>1 случая на 10 назначений), часто (>1 случая на 100 назначений) и нечасто (<1 случая на 100 назначений).

Препарат Арланса® в комбинации с ритонавиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто: фарингит, герпес-вирусная инфекция, бартолинит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто: анемия, лейкопения, нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто: гиперчувствительность.

Нарушения со стороны эндокринной системы: нечасто: гипотиреоз.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто: снижение аппетита, гиперурикемия; нечасто: гипертриглицеридемия.

Нарушения со стороны психики: нечасто: расстройство сна, бессонница, снижение интереса.

Нарушения со стороны нервной системы: часто: головная боль, дисгевзия; нечасто: сонливость, головокружение.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто: глазная боль.

Нарушения со стороны сердца: нечасто: тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто: артериальная гипертензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: кашель; нечасто: тахипноэ.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: тошнота; нечасто: боль в верхней части живота, сухость во рту, необычный кал, рвота, дискомфорт в животе, хейлит, гастроэзофагеальный рефлюкс, кровоточивость дёсен, анальный зуд, анальная трещина, прокталгия, диарея.

Нарушение со стороны печени и желчевыводящих путей: часто: гипербилирубинемия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто: кожный зуд, алопеция, крапивница, сыпь (папулёзная, макулярная); нечасто: ксеродерма, сухость кожных покровов, дерматит, экзема, гипергидроз, сыпь.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто: миалгия, артралгия; нечасто: боль в спине, боль в конечности.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто: гемаглобинурия, протеинурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто: астения; часто: гриппоподобное состояние, пирексия, утомляемость; нечасто: гипертермия, боль, озноб.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто: снижение уровня гемоглобина, снижение количества нейтрофилов, снижение количества лейкоцитов; часто: снижение массы тела, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, снижение количества тромбоцитов; нечасто: повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение кровяного давления, повышение уровня триглицеридов в крови, повышение температуры тела.

Препарат Арланса® в комбинации с ритонавиром и даклатасвиром

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто: грипп, инфекция дыхательных путей.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто: лейкопения, нейтропения, лимфопения, тромбоцитопения, ретикулоцитопения, лимфоаденопатия, базофилия, лимфоцитоз, тромбоцитоз, ретикулоцитоз, моноцитоз.

Нарушения со стороны психики: часто: бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы: часто: головная боль, дисгевзия, сонливость, головокружение.

Нарушения со стороны сосудов: часто: тромбофлебит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: боль в ротоглотке, риноррея.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: тошнота, рвота, сухость в полости рта, размягчение стула.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто: папулёзная сыпь.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто: артралгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто: гипертермия, астения.

Лабораторные и инструментальные данные: часто: снижение уровня гемоглобина, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности аланинаминотрансферазы.

Максимальная концентрация нарлапревира в плазме была определена при применении нарлапревира в дозе 1500 мг однократно в сутки в сочетании с ритонавиром в дозе 100 мг однократно в сутки на протяжении 5 дней.

При этом явления токсичности препарата не наблюдались.

Данные по передозировке препаратом Арланса® отсутствуют. Следует осуществлять общие профилактические мероприятия и тщательный мониторинг жизненных функций организма. Если пациент находится в сознании, следует вызвать рвоту, возможно применение активированного угля внутрь.