Анагрелид

Твердые желатиновые капсулы № 4, крышечка и корпус красно-коричневого цвета. Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.

Абсорбция

После приема внутрь около 70% анагрелида всасывается в желудочно-кишечном тракте. При приеме анагрелида натощак время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Тmах) составляет около 1 ч. Результаты изучения фармакокинетики у здоровых добровольцев свидетельствуют, что одновременный приём пищи и анагрелида в дозе 1 мг снижает его максимальную концентрацию (Сmах) в плазме на 14%, но увеличивает на 20% площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) активного метаболита 3-гидроксианагрелида, снижается больше - на 29%, в то время как AUC метаболита не изменяется.

Метаболизм

Анагрелид метаболизируется в печени в основном изоферментом системы цитохрома Р450 1А2 (CYP1А2) до 3-гидроксианагрелида, а затем - до неактивного метаболита.

Выведение

Период полувыведения (Т1/2) из плазмы крови анагрелида короткий, примерно 1,3 часа и следовательно, кумуляции препарата в организме не предполагается. Менее 1% принятой дозы анагрелида выводится почками в неизмененном виде, и, приблизительно, 3% и 16- 20% выводится в виде 3-гидроксианагрелида и RL603, соответственно.

Исследование с участием добровольцев показало, что после приёма внутрь С14 меченного анагрелида выведение радиоактивности из организма в течение 24 ч, 72 ч и 168 ч (7 дней) составило соответственно 61%, 90% и 100%. Экскреция С14 почками составила 79%, кишечником - 21%.

Линейность

В диапазоне доз 0,5-2 мг фармакокинетика препарата пропорциональна дозе.

Особые группы пациентов

Дети

Данные о фармакокинетике анагрелида при приеме натощак детьми и подростками (7-16 лет) с эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ) свидетельствуют о том, что величины Сmах и AUC анагрелида, нормализованные по массе тела, у детей/подростков выше, чем у взрослых пациентов. Также выявлена тенденция к повышению значений экспозиции активного метаболита.

Пожилые пациенты

Данные о фармакокинетике анагрелида при приеме натощак пожилыми пациентами (65- 75 лет) с ЭТ по сравнению с более молодыми пациентами (22-50 лет) свидетельствуют о том, что величины Сmах и AUC анагрелида в плазме крови были больше, соответственно, на 36% и 61% у пожилых пациентов, в то время, как величины Сmах и AUC активного метаболита, 3-гидроксианагрелида, были меньше на 42% и 37% соответственно. Эти отличия вероятно, обусловлены, снижением пресистемного метаболизма анагрелида до 3-гидроксианагрелида у пожилых пациентов.

Печеночная недостаточность

Печеночный метаболизм является основным путем клиренса анагрелида. Применение анагрелида у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучали. В исследовании фармакокинетики у пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) на фоне однократного приема анагрелида в дозе 1 мг было показано повышение средних значений Сmах анагрелида в 2 раза и средних значений AUC анагрелида - в 8 раз по сравнению со здоровыми добровольцами. Кроме того, у пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести отмечалось снижение средних значений Сmах 3-гидроксианагрелида на 24% и повышение средних значений AUC 3-гидроксианагрелида на 77% по сравнению со здоровыми добровольцами.

Почечная недостаточность

В исследовании фармакокинетики у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) на фоне однократного приема анагрелида в дозе 1 мг не было отмечено изменений параметров фармакокинетики анагрелида. При этом значения экспозиции (AUC0-∞) активного метаболита анагрелида (3-гидроксианагрелида) были приблизительно на 50% выше у пациентов с нарушением функции почек; однако максимальные наблюдаемые концентрации препарата в плазме крови между группами не различались.

Анагрелид вызывает избирательное, дозозависимое и обратимое снижение количества тромбоцитов у человека, однако точный механизм его действия неизвестен. В культуре клеток анагрелид подавлял экспрессию факторов транскрипции, в том числе GATA-1 и FOG-1, необходимых для мегакариоцитопоэза, приводя, в итоге, к снижению продукции тромбоцитов.

Исследования мегакариоцитопоэза человека in vitro показали, что угнетение образования тромбоцитов обусловлено замедлением созревания, а также уменьшением размера и плоидности мегакариоцитов. Аналогичные эффекты in vivo выявляются при исследовании биоптатов костного мозга пациентов получавших анагрелид.

Анагрелид является ингибитором фосфодиэстеразы III циклического аденозинмонофосфата (АМФ).

Клиническая эффективность и безопасность

Безопасность и эффективность применения анагрелида для снижения количества тромбоцитов оценивали в рамках 4 открытых, неконтролируемых клинических исследований, в которые было включено более 4000 пациентов с миелонролиферативными гемобластозами.

У пациентов с эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ) полным ответом считали снижение количества тромбоцитов < 600x109/л или на > 50% относительно исходного количества и сохранение данного количества в течение минимум 4 недель. В клинических исследованиях время до развития полного ответа составляло от 4 до 12 недель.

Влияние на частоту сердечных сокращений (ЧСС) и интервал QTc

В ходе двойного слепого, рандомизированного, плацебо- и активноконтролируемого, перекрестного КИ здоровых мужчин и женщин было изучено влияние двух различных доз анагрелида (добровольцы принимали анагрелид в дозе 0,5 мг или 2,5 мг) на ЧСС и интервал QTc.

Дозозависимое увеличение ЧСС наблюдалось в течение первых 12 час, максимальное увеличение ЧСС, примерно, соответствовало времени достижения максимальной концентрации анагрелида в плазме крови (Сmах). Максимальное изменение ЧСС наблюдалось через 2 часа после приема препарата и составляло +7,8 и +29,1 ударов в минуту для доз 0,5 мг и 2,5 мг, соответственно.

Очевидное преходящее увеличение интервала QTc отмечалось при приеме обеих доз препарата одновременно с увеличением ЧСС, максимальное изменение QTcF (коррекция по формуле Фридеричиа) составляло +5,0 мсек через 2 часа после приема 0,5 мг и + 10,0 мсек через один час после приема 2,5 мг препарата. Данные указывают на то, что увеличение QTc может быть обусловлено физиологическим эффектом увеличения ЧСС и QT-RR гистерезиса, а не прямым влиянием на реполяризацию.

Дети

В открытом клиническом исследовании у 8 детей и 10 подростков, среди которых были как пациенты, ранее не получавшие лечение анагрелидом, так и те, которые принимали этот препарат в течение предшествующих 5 лет, среднее количество тромбоцитов снизилось до контролируемого уровня после 12 недель терапии.

В исследовании, входящем в регистр клинических исследований у детей, среднее количество тромбоцитов на фоне приема анагрелида снижалось с момента установления диагноза и поддерживалось на стабильном уровне в течение до 18 месяцев у 14 детей с ЭТ (4 ребенка, 10 подростков). В более раннем открытом клиническом исследовании, снижение среднего количества тромбоцитов отмечалось у 7 детей и 9 подростков, получавших терапию анагрелидом в течение от 3 мес до 6,5 лет. Назначать анагрелид детям следует с осторожностью ввиду ограниченного опыта его применения в данной возрастной группе из-за редкости заболевания.

Средняя суточная доза анагрелида, применяемая у детей во всех клинических исследованиях, широко варьировалась. Тем не менее, обобщенные данные свидетельствуют о том, что для подростков показаны такие же начальные и поддерживающие дозы препарата, как и для взрослых пациентов. У детей старше 6 лет предпочтительнее применять более низкую, чем у взрослых, начальную дозу, а именно, 0,5 мг/сут. Для всех детей необходимо тщательно индивидуально подбирать оптимальную дозу.

Повышенное содержание тромбоцитов при эссенциальной тромбоцитемии у пациентов с высоким риском развития осложнений, у которых текущая терапия плохо переносится или не приводит к снижению количества тромбоцитов до приемлемого уровня.

К высокому риску развития осложнений относятся одно или несколько из ниже перечисленных состояний:

• возраст > 60 лет;
• содержание тромбоцитов > 1000 х 109/л;
• наличие тромбо-геморрагических осложнений в анамнезе.

Гиперчувствительность к анагрелиду или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Тяжелое нарушение функции печени.

Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Детский возраст до 6 лет (ввиду недостаточности клинических данных о безопасности и эффективности).

Непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, врождённая недостаточность лактазы.

С осторожностью:

Печеночная недостаточность легкой и средней степени.

Почечная недостаточность легкой и средней степени.

Пациенты с известными факторами риска удлинения интервала QT, такими как врожденный синдром удлиненного интервала QT; наличие в анамнезе приобретенного удлинения интервала QTc; применение лекарственных препаратов, вызывающих удлинение интервала QTc; гипокалиемия.

Заболевания сердечно-сосудистой системы.

Одновременное применение с ингибиторами изофермента CYP1A2 (например, флувоксамина, ципрофлоксацина).

Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты.

Детский возраст (6-17 лет).

Безопасность анагрелида оценивали в рамках 4 открытых клинических исследований. В трех из них 942 пациента принимали анагрелид в средней дозе приблизительно 2 мг/сут. В этих исследованиях 22 пациента получали анагрелид в течение до 4 лет.

В последнем клиническом исследовании 3660 пациентов принимали анагрелид в средней дозе примерно 2 мг/сут, из них 34 пациента в течение до 5 лет. Наиболее частыми нежелательными реакциями на препарат были: головная боль (14%), ощущение сердцебиения (9%), задержка жидкости в организме (6%), тошнота (6%), диарея (5%).

Эти эффекты, являясь очевидно следствием фармакологического действия анагрелида, как правило, слабо выражены и проходят самостоятельно, либо могут быть предупреждены медленным переходом со стартовой дозы на более высокую.

Ниже приведены нежелательные лекарственных реакции анагрелида, выявленные в ходе клинических исследований и/или в постмаркетинговом периоде, и упорядоченные в соответствии с системно-органным классом и их частотой: Очень часто (≥ 1/10); Часто (≥ 1/100 и < 1/10); Нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100); Редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000); Очень редко (< 1/10 000); Частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы - часто: анемия; нечасто: тромбоцитопения, панцитопения, экхимоз, кровотечение.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания - часто: задержка жидкости; нечасто: отек, потеря массы тела; редко: увеличение массы тела.

Нарушения со стороны нервной системы - очень часто: головная боль; часто: головокружение; нечасто: парестезия, бессонница, депрессия, спутанность сознания, гипестезия, нервозность, сухость во рту, амнезия; редко: сонливость, нарушение координации, дизартрия, мигрень.

Нарушения со стороны органов зрения - редко: нарушение зрения, диплопия.

Нарушения со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения - редко: шум в ушах.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы - часто: ощущение сердцебиения, тахикардия; нечасто: хроническая сердечная недостаточность, повышение артериального давления, аритмия, фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия, желудочковая тахикардия, обморок; редко: стенокардия, инфаркт миокарда, кардиомегалия, кардиомиопатия, перикардиальный выпот, расширение сосудов, ортостатическая гипотензия; неизвестно: полиморфная желудочковая тахикардия типа "пируэт".

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения - нечасто: одышка, носовое кровотечение, плевральный выпот, пневмония, легочная гипертензия; редко: инфильтраты в легких; неизвестно: интерстициальная болезнь легких, включая пневмонит и аллергический альвеолит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта - часто: тошнота, диарея, боль в животе, метеоризм, рвота; нечасто: диспепсия, анорексия, панкреатит, запор, желудочно-кишечное кровотечение, желудочно-кишечное расстройство; редко: колит, гастрит, кровоточивость десен.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей - нечасто: повышение активности "печеночных" ферментов; неизвестно: гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей - часто: кожная сыпь; нечасто: алопеция, изменение цвета кожи, кожный зуд; редко: сухость кожи.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани - нечасто: миалгия, артралгия, боль в спине.

Нарушения со стороны мочеполовой системы - нечасто: импотенция; редко: ночное недержание мочи, почечная недостаточность; неизвестно: тубулоинтерстициальный нефрит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения - часто: утомляемость; нечасто: боль в груди, слабость, озноб, недомогание, лихорадка; редко: астения, боль, гриппоподобный синдром.

Лабораторные и инструментальные данные - редко: повышение концентрации креатинина в крови.

Дети

48 пациентов в возрасте 6-17 лет (19 детей и 29 подростков) получали анагрелид в течение до 6,5 лет в рамках клинического исследования или специальных программ. Профиль безопасности, в основном, соответствовал указанному в инструкции по применению. Тем не менее данные о безопасности применения анагрелида у детей ограничены и не позволяют провести полноценный сравнительный анализ со взрослыми пациентами.

Имеется небольшое количество сообщений о случаях намеренной передозировки анагрелида. Симптомы включали синусовую тахикардию и рвоту и купировались на фоне симптоматической терапии.

В дозах, превышающих рекомендуемые, анагрелид вызывает снижение артериального давления, вплоть до артериальной гипотензии. Однократное введение анагрелида в дозе 5 мг может привести к снижению артериального давления и головокружению.

Снижение тромбоцитов на фоне терапии анагрелидом имеет дозозависимый характер, поэтому тромбоцитопения, которая потенциально может спровоцировать кровотечение, также может быть симптомом передозировки препарата.

Специфичный антидот неизвестен. При передозировке необходимо тщательно контролировать клиническое состояние пациента, включая определение количества тромбоцитов для выявления тромбоцитопении. В зависимости от ситуации, препарат следует отменить или дозу следует уменьшить до восстановления количества тромбоцитов.