Алеценза

Твердые капсулы, размер 1, корпус и крышечка капсулы от белого до желтовато-белого цвета.

На корпусе капсулы нанесена надпись "150 mg" черного цвета. На крышечке капсулы нанесена надпись "ALE" черного цвета.

Содержимое капсулы: порошок или скомковавшийся порошок от белого до светло-желтого цвета.

Фармакокинетические показатели алектиниба и М4 оценивали у пациентов с ALK-положительным НМРЛ (немелкоклеточным раком легкого) и у здоровых добровольцев.

Средние геометрические (коэффициент вариации,%) показатели Сmax (максимальной концентрации), Cmin (минимальной концентрации) и AUC0-12 ч (площади под кривой "концентрация - время" от 0 до 12 ч) в равновесном состоянии для алектиниба составляли ~665 нг/мл (44.3%), 572 нг/мл (47.8%) и 7430 нг*ч/мл (45.7%), соответственно. Средние геометрические показатели Сmax, Сmin и AUC0-12 ч В равновесном состоянии для М4 составляли ~246 нг/мл (45.4%), 222 нг/мл (46.6%) и 2810 нг*ч/мл (45.9%), соответственно.

Всасывание.

После перорального приема алектиниба у пациентов с ALK-положительным НМРЛ в дозе 600 мг два раза в сутки после приема пищи отмечалось быстрое всасывание препарата. Тmax (время до достижения максимальной концентрации) составляло ~ от 4 до 6 ч.

При приеме алектиниба в дозе 600 мг два раза в сутки равновесное состояние алектиниба достигается в течение 7 дней и остается неизменным, при этом согласно данным популяционного фармакокинетического анализа средний геометрический коэффициент накопления равен 5.6. Популяционный фармакокинетический анализ показал пропорциональность доз алектиниба в диапазоне от 300 мг до 900 мг после приема пищи.

У здоровых добровольцев абсолютная биодоступность при применении алектиниба после приема пищи составляла 36.9% (33.9% - 40.3%).

При однократном пероральном применении алектиниба в дозе 600 мг прием высококалорийной пищи с большим содержанием жиров увеличивал экспозицию препарата в 3 раза по сравнению с приемом натощак (среднее геометрическое соотношение комбинированных показателей для алектиниба и М4 - Сmax: 3.31 [2.79-3.93], AUCinf: 3.11 [2.73-3.55]).

Распределение.

Алектиниб и М4 имеют высокий уровень связывания с белками плазмы крови человека (>99%) независимо от концентрации действующего вещества. В условиях in vitro среднее соотношение концентраций в крови и в плазме человека составляет 2.64 и 2.50 для алектиниба и М4, соответственно (при клинически значимых концентрациях).

Средний геометрический VSS (объем распределения в равновесном состоянии) алектиниба после внутривенного введения составлял 475 л, указывая на широкое распределение алектиниба в тканях.

Метаболизм.

Исследования метаболизма в условиях in vitro показали, что изофермент CYP3A4 является основным изоферментом CYP (цитохрома Р450), который опосредует метаболизм алектиниба и М4, при этом определено, что данный изофермент осуществляет 40-50% метаболизма в гепатоцитах человека. Согласно результатам исследования массового баланса алектиниб и М4 являлись основными циркулирующими веществами в плазме крови, их общее содержание составляло 76% от общей радиоактивности в плазме крови. Среднее геометрическое соотношение метаболит/препарат в равновесном состоянии - 0.399.

Выведение.

У здоровых добровольцев после однократного перорального применения 14С-меченого алектиниба большая часть радиоактивности была выявлена в кале (средняя степень извлечения 97.8%, диапазон 95.6% - 100%), минимальная - в моче (средняя степень извлечения 0.46%, диапазон 0.30% - 0.60%). Доля неизмененного алектиниба в кале составляла 84% от введенной дозы, а доля М4 составила 5.8%.

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа CL/F (кажущийся клиренс) алектиниба составлял 81.9 л/ч, М4 - 217 л/ч. Индивидуальный расчетный средний геометрический период полувыведения алектиниба составлял 32.5 ч, М4 - 30.7 ч.

Особые группы пациентов.

Пациенты детского возраста.

Исследования фармакокинетики алектиниба у пациентов детского возраста (<18 лет) не проводились.

Пациенты пожилого возраста.

Возраст не оказывает влияния на экспозицию алектиниба.

Пациенты с нарушением функции почек.

Алектиниб и М4 выводятся почками в незначительных количествах в неизмененном виде (<0.2% дозы). Данные, полученные у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести, показывают, что нарушение функции почек не оказывает значительного влияния на фармакокинетику алектиниба. Специальные исследования фармакокинетики не проводились, данные популяционной фармакокинетики для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести отсутствуют, однако коррекции дозы у таких пациентов не требуется, поскольку алектиниб выводится почками в незначительной степени.

Пациенты с нарушением функции печени.

Основным путем выведения алектиниба является печеночный метаболизм. У пациентов с нарушением функции печени возможно увеличение концентрации алектиниба и/или М4 в плазме крови. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа экспозиции алектиниба и М4 у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (ОБ (общий билирубин) на исходном уровне ≤ВГН (верхняя граница нормы) и активность ACT (аспартатаминотрансферазы) >ВГН или ОБ на исходном уровне >1.0-1.5 х ВГН и любая активность ACT на исходном уровне) соответствовали таковым у пациентов с нормальной функцией печени (ОБ ≤ВГН и активность ACT ≤ВГН).

После однократного перорального приема алектиниба в дозе 300 мг пациентами с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по Чайлд-Пью) Сmax алектиниба была такой же как и у здоровых добровольцев; AUCinf у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по Чайлд-Пью) была в 2.2 раза выше, чем у здоровых добровольцев, а Сmax и AUCinf для М4 были на 39% и 34% ниже, соответственно. Таким образом, общая комбинированная экспозиция для алектиниба и М4 (AUCinf) была в 1.8 раз выше у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами.

В ходе изучения применения препарата у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) наблюдалась умеренно повышенная экспозиция алектиниба по сравнению со здоровыми добровольцами. Однако, у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью), в целом, не отмечалось отклонений в показателях билирубина, альбумина или протромбинового времени, что указывает на их возможное неполное соответствие пациентам с нарушением функции печени умеренной степени тяжести со сниженной метаболической способностью.

Механизм действия.

Алектиниб является мощным высокоселективным ингибитором тирозинкиназ ALK (anaplastic lymphoma kinase) и RET (REarranged during Transfection). В доклинических исследованиях ингибирование активности тирозинкиназы ALK приводило к блокаде нисходящих сигнальных путей, включая STAT 3 (переносчик сигнала и активатор транскрипции 3) и PI3K/AKT (фосфоинозитол-3-киназу/протеинкиназу В), и вызывало апоптоз опухолевых клеток.

В условиях in vitro и in vivo алектиниб проявлял активность в отношении мутантных форм фермента ALK, в том числе с мутациями, обуславливающими резистентность к кризотинибу.

Основной метаболит алектиниба - М4 - в условиях in vitro показал эффективность и активность, сопоставимую с алектинибом.

Согласно данным доклинических исследований алектиниб не является субстратом Р-гликопротеина или BCRP (белка устойчивости рака молочной железы), выполняющих функцию белков-переносчиков в гематоэнцефалическом барьере, и, таким образом, обладает способностью проникать в центральную нервную систему и задерживаться в ней. Алектиниб индуцирует регрессию опухоли на моделях ксенотрансплантатов опухоли у мышей, в том числе демонстрирует противоопухолевую активность в мозге и увеличивает выживаемость на моделях внутричерепных опухолей у животных.

Монотерапия местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого с опухолевой экспрессией киназы анапластической лимфомы (ALK-положительный):.

• в первой линии терапии;
• при прогрессировании заболевания на фоне терапии кризотинибом или при ее непереносимости.

Повышенная чувствительность к алектинибу или к другим вспомогательным веществам препарата в анамнезе.

Беременность и период грудного вскармливания.

Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не изучались).

С осторожностью:.

Нарушение функции почек тяжелой степени тяжести.

Редкая наследственная непереносимость галактозы, врожденная недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Безопасность препарата Алеценза® оценивали в клинических исследованиях (КИ) у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, при применении в рекомендованной дозе 600 мг два раза в сутки; медиана экспозиции составила 11 месяцев (0-35 месяцев). Безопасность препарата Алеценза® также оценивали в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение, при применении в рекомендованной дозе 600 мг два раза в сутки; медиана экспозиции составила 17.9 месяцев.

Наиболее частыми (≥20%) нежелательными реакциями были запор (36%), отеки (34%, включая периферический, генерализованный, отек век и периорбитальный отек); миалгия (31%, включая миалгию и скелетно-мышечную боль), тошнота (22%), повышение концентрации билирубина (21%, включая повышение концентрации билирубина в крови, гипербилирубинемии) и повышение концентрации конъюгированного билирубина), анемия (20%, включая анемию и снижение уровня гемоглобина) и сыпь (20%, включая сыпь, макуло-папулезную сыпь, акнеиформный дерматит, эритему, генерализованную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь и макулярную сыпь).

Ниже представлен перечень нежелательных реакций, отмечавшихся в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ. ранее получавших терапию кризотинибом, и у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение. Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия1. Нарушения со стороны нервной системы: часто - дисгевзия (нарушение вкусовых восприятий)#2.

Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - расстройства зрения3.

Нарушения со стороны сердца: очень часто - брадикардия4.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - интерстициальная болезнь легких/пневмонит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - запор, тошнота, диарея, рвота; часто - стоматит#5.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение концентрации билирубина6, повышение активности ACT, повышение активности АЛТ; нечасто - лекарственно-индуцированное поражение печени7.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь8, реакция фоточувствительности.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - миалгия9, повышение активности КФК в крови.

Нарушение со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - повышение концентрации креатинина в крови*, острая почечная недостаточность*#.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - отеки10.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - увеличение массы тела#.

Список обозначений (ссылок):.

* включая одно явление с летальным исходом.

# явление, отмечено в клиническом исследовании у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение.

1 включая случаи анемии и снижения уровня гемоглобина.

2 включая случаи дисгевзии и гипогевзии (снижение вкусовых восприятий).

3 включая случаи нечеткости зрения, нарушения зрения, плавающих помутнений в стекловидном теле, снижения остроты зрения, астенопии и диплопии.

4 включая случаи брадикардии и синусовой брадикардии.

5 включая случаи стоматита и язвенного стоматита.

6 включая случаи повышения концентрации билирубина в крови, гипербилирубинемии, повышения концентрации конъюгированного билирубина.

7 включая одного пациента с лекарственно-индуцированным поражением печени (термин медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA) и одного пациента с повышением активности ACT и АЛТ 4 степени и задокументированным лекарственно-индуцированным поражением печени, подтвержденным биопсией.

8 включая случаи сыпи, макуло-папулезной сыпи, акнеиформного дерматита, эритемы, генерализованной сыпи, папулезной сыпи, зудящей сыпи и макулярной сыпи.

9 включая случаи миалгии и скелетно-мышечной боли.

10 включая случаи отека, отека век и периферического, генерализованного, периорбитального отека.

Описание отдельных нежелательных реакций.

Профиль безопасности препарата Алеценза® в целом был сходным в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, и у пациентов, ранее не получавших лечение.

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит.

При применении препарата Алеценза® отмечались тяжелые случаи интерстициальной болезни легких/пневмонита. В КИ у 0.4% пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, развивалась ИБЛ 3 степени тяжести, что привело к прекращению терапии препаратом Алеценза®. Явлений ИБЛ с летальным исходом ни в одном КИ отмечено не было.

Гепатотоксичность.

Повышение активности АСТ/АЛТ 3-4 степени тяжести отмечалось в КИ у двух пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом; при этом было задокументировано лекарственно-индуцированное поражение печени, подтвержденное биопсией.

Повышение активности ACT и АЛТ отмечалось у 16% и 14% пациентов в КИ. соответственно. Большинство явлений были 1 и 2 степеней тяжести; явления ≥3 степени тяжести наблюдались у 2.8% и 3.2% пациентов, соответственно. Данные явления обычно развивались в течение первых трех месяцев терапии, были как правило преходящими и разрешались после временной приостановки лечения (у 1.2% и 3.2% пациентов, соответственно) или снижения дозы препарата Алеценза® (у 1.6% и 0.8%, соответственно). Повышение активности ACT и АЛТ приводило к прекращению терапии препаратом Алеценза® у 1.2% и 1.6% пациентов, соответственно.

Повышение концентрации общего билирубина отмечалось в КИ у 17% пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом. Большинство явлений были 1 и 2 степеней тяжести; явления 3 степени тяжести наблюдались у 3.2% пациентов. Данные явления обычно отмечались в течение первых трех месяцев терапии, были преходящими и разрешались после временной приостановки лечения (у 4.7% пациентов) или снижения дозы препарата Алеценза® (у 2.8% пациентов).

Повышение концентрации билирубина приводило к прекращению терапии препаратом Алеценза® у 1.6% пациентов. Одновременное повышение активности АЛТ или ACT ≥3 х ВГН и повышение концентрации общего билирубина ≥2 х ВГН при нормальной активности ЩФ отмечалось у одного пациента в КИ препарата Алеценза®.

Брадикардия.

Случаи брадикардии отмечались в КИ у 7.9% пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом. Все явления были 1 или 2 степени тяжести. У 20% пациентов после приема препарата Алеценза® частота сердечных сокращений составляла <50 у д/мин.

Тяжелая миалгия и повышение активности КФК.

Сообщения о миалгии, включавшие миалгию (25%) и скелетно-мышечную боль (7.5%) регистрировались в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, с общей частотой 31%. Большинство явлений были 1 или 2 степени тяжести, у 1.2% пациентов наблюдались явления 3 степени тяжести. Только 0.8% пациентов потребовалась коррекция дозы в связи с данными явлениями.

Повышение активности КФК отмечалось в КИ у 46% пациентов с доступными лабораторными данными. Частота повышения активности КФК 3 степени тяжести составила 5.0%; при этом медиана времени до возникновения явления составила 14 дней у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, и 27.5 дней у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение. Коррекция дозы препарата Алеценза® потребовалась у 4.0% пациентов с повышением активности КФК.

Отклонения со стороны лабораторных показателей.

У пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, и у пациентов, ранее не получавших лечение, на фоне терапии препаратом Алеценза® наблюдались следующие отклонения со стороны лабораторных показателей:.

Гематология.

Снижение уровня гемоглобина.

Примечание: лабораторные отклонения определялись с учетом нормальных значений по классификации NCI СТСАЕ (Национального института рака National Cancer Institute Common Terminology Criteria of Adverse Events).

* частота, отмечавшаяся в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом.

** только пациенты с повышением концентрации креатинина на основании определения ВГН по классификации нежелательных явлений СТСАЕ.

# частота, отмечавшаяся в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение.

° отклонений лабораторных показателей 5 степени тяжести не наблюдалось.

Пострегистрационный опыт применения.

При пострегистрационном применении препарата Алеценза® отмечалось повышение активности ЩФ; при этом в КИ данное явление наблюдалось у 7.5% пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом.

В клинических исследованиях не наблюдалось случаев передозировки. При передозировке необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов и проводить поддерживающую терапию. Специфического антидота, который можно было бы использовать при передозировке препарата Алеценза®, нет.