Тафинлар 75мг 120 шт. капсулы

Состав, форма выпуска и упаковка

Капсулы - 1 капс.:

• Действующее вещество: Дабрафениба мезилат микронизированный - 88,88 мг, в пересчете на дабрафениб - 75,00 мг;
• Вспомогательные вещества: Целлюлоза микрокристаллическая - 177,70 мг; Магния стеарат - 2,70 мг; Кремния диоксид коллоидный - 0,68 мг;
• Состав капсулы № 1, Opaque Pink (Непрозрачный розовый): Краситель железа оксид красный - 0,56 % в/в; Титана диоксид - 1,78 % в/в; Гипромеллоза - q.s. до 100 % в/в;
• Состав чернил (S-1-17822/S-1-17823): Шеллак - 44,5/44,5% в/в; Краситель железа оксид черный - 23,4/23,4% в/в; Пропиленгликоль - 2,0/2,0% в/в; Аммиак водный - 1,0/1,0% в/в; Бутанол - 16,64/2,24% в/в; Изопропанол - 12,48/26,88 % в/в.

Капсулы 75 мг.

По 28, 120 капсул во флаконе непрозрачного белого полиэтилена высокой плотности с влагопоглотителем, закрытом полипропиленовой крышкой с устройством против вскрытия детьми и снабженном мембраной. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Описание лекарственной формы

Непрозрачные капсулы из гипромеллозы, размер № 1, с корпусом и крышечкой темно-розового цвета с отпечатанными идентификационными кодами "GS LHF" на крышечке и "75 mg" на корпусе.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое средство, протеинкиназы ингибитор.

Фармакокинетика

Всасывание

Дабрафениб абсорбируется при пероральном применении, максимальная концентрация в плазме (Сmах) достигается через 2 часа после приема дозы (среднее время). Средняя абсолютная биодоступность дабрафениба при пероральном применении составляет 95 % (90% доверительный интервал: 81-110%). После однократного применения экспозиция дабрафениба Сmах и площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) увеличивается дозозависимо (при дозах от 12 мг до 300 мг), однако после многократного применения (2 раза в сутки) увеличение экспозиции в меньшей степени зависит от дозы. При многократном применении экспозиция дабрафениба несколько снижается, возможно, за счет индукции собственного метаболизма. Среднее соотношение кумуляции AUC день 18 / день 1 составило 0,73. После приема дабрафениба в дозе 150 мг 2 раза в сутки среднее геометрическое Сmах, AUQ(0-τ) и концентрация перед приемом дозы (Сτ) составили 1478 нг/мл, 4341 нг×час/мл и 26 нг/мл, соответственно. Прием дабрафениба во время еды снижает его биодоступность (Сmах и AUC уменьшаются на 51% и 31%, соответственно) и замедляет всасывание по сравнению с приемом дабрафениба натощак.

Распределение

Дабрафениб связывается с белками плазмы крови (степень связывания составляет 99,7%). Кажущийся объем распределения составляет 70,3 л.

Метаболизм

Первый этап метаболизма дабрафениба - образование гидроксидабрафениба, катализируемое изоферментами CYP2C8 и CYP3A4. Затем гидроксидабрафениб окисляется до карбоксидабрафениба с помощью изофермента CYP3A4. Карбоксидабрафениб может подвергнуться неферментативному декарбоксилированию с образованием дезметилдабрафениба. Карбоксидабрафениб экскретируется в желчь и мочу. Дезметилдабрафениб может также образовываться и реабсорбироваться в кишечнике. Дезметилдабрафениб окисляется изоферментом CYP3A4. Конечный период полувыведения гидроксидабрафениба соответствует периоду полувыведения исходного соединения (10 часов), тогда как карбокси- и дезметил- метаболиты дабрафениба характеризуются более длительным периодом полувыведения (21-22 часа). После повторного приема препарата соотношение средних AUC метаболита и исходного соединения, дабрафениба, составили 0,9, 11 и 0,7 для гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба, соответственно. Судя по экспозиции, относительной активности и фармакокинетическим свойствам, гидрокси- и дезметилдабрафениб, вероятно, имеют важное значение в реализации клинической эффективности дабрафениба; активность карбоксидабрафениба, вероятнее всего, не играет значительной роли.

Выведение

Конечный период полувыведения дабрафениба после перорального применения - 8 часов (в связи с удлинением терминальной фазы). Клиренс дабрафениба составляет 17,0 л/ч после однократного применения и 34,4 л/ч через 2 недели при приеме 2 раза в день. Основной путь элиминации после перорального применения - выведение через кишечник (71% дозы, меченой радиоактивной меткой). При выведении почками выделяется лишь 23% дозы, меченой радиоактивной меткой.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Согласно данным популяционного анализа у пациентов с легкой степенью нарушения функции печени клиренс дабрафениба при приеме внутрь значительно не отличался от клиренса дабрафениба у пациентов с нормальной функцией печени. Кроме того, легкая степень нарушения функции печени не оказывала значимого влияния на концентрации метаболитов дабрафениба в плазме. Дабрафениб следует с осторожностью применять у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек

Согласно данным популяционного анализа влияние легкой (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 60-89 мл/мин/1,73 м2) и средней (СКФ 30-59 мл/мин/1,73 м2) степени нарушения функции почек на клиренс дабрафениба при приеме внутрь было слабым и клинически незначимым. Также легкая и средняя степени нарушения функции почек не оказывали значительного влияния на плазменные концентрации гидрокси-, карбокси- и дезметилдабрафениба. Данные о применении дабрафениба у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек отсутствуют.

Возраст

По данным популяционного фармакокинетического анализа возраст не оказывает значительного влияния на фармакокинетику дабрафениба. Возраст 75 лет и старше является прогностическим параметром более высоких плазменных концентраций карбокси- и дезметилдабрафениба (увеличение экспозиции на 40%), по сравнению с аналогичными показателями у лиц моложе 75 лет.

Масса тела и пол

По данным популяционного фармакокинетического анализа масса тела и пол оказывают влияние на клиренс дабрафениба при пероральном применении; масса тела также влияет на объем распределения после приема внутрь и распределительный клиренс. Однако эти фармакокинетические различия не расцениваются как клинически значимые.

Расовая принадлежность

Недостаточно данных для оценки возможного влияния расы на фармакокинетику дабрафениба.

Взаимодействия с другими лекарственными препаратами

Исследования микросом печени человека показывают, что основные ферменты CYP, участвующие в окислительном метаболизме дабрафениба in vitro - CYP2C8 и CYP3A4, тогда как гидроксидабрафениб и дезметилдабрафениб являются субстратами CYP3A4. При многократном применении дабрафениба совместно с кетоконазолом наблюдается умеренное увеличение Сmах (33%) и AUC (71%), а также увеличение AUC гидрокси- и дезметилдабрафениба (82% и 68%, соответственно). AUC карбоксидабрафениба при этом снижалась на 16%. При совместном применении дабрафениба и гемфиброзила (ингибитор CYP2C8) наблюдалось увеличение AUC применяемого многократно дабрафениба (47%), при этом отсутствовали соответствующие изменения концентраций метаболитов.

In vitro дабрафениб является субстратом человеческого Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP1). Однако данные переносчики оказывают незначительное влияние на биодоступность и выведение дабрафениба при пероральном применении, поэтому риск лекарственных взаимодействий минимален. Дабрафениб является индуктором изоферментов CYP3A4 и CYP2C9, и может индуцировать другие изоферменты, такие как CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 и УДФ-глюкуронозилтрансферазы (УГТ), а также может увеличить активность переносчиков. В гепатоцитах человека дабрафениб вызывает дозозависимое повышение уровней мРНК изоферментов CYP2B6 и CYP3A4 до 32 раз по сравнению с контрольными уровнями. Дабрафениб является активатором изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 in vivo. В клиническом исследовании у 12 пациентов после комбинированного многократного применения дабрафениба и однократного применения мидазолама (субстрата изофермента CYP3A4) Сmах и AUQ(0-∞) мидазолама снижались на 61% и 74%, соответственно. В отдельном клиническом исследовании у 14 пациентов при многократном применении дабрафениба наблюдалось уменьшение AUC применяемого однократно S-варфарина (субстрат CYP2C9) и R-варфарина (субстрат CYP3A4/CYP1A2) на 37% и 33%, соответственно, а также небольшое повышение Сmax (18 % и 19 %, соответственно). Несмотря на то, что in vitro дабрафениб и его метаболиты (гидроксидабрафениб, карбоксидабрафениб и дезметилдабрафениб) проявляли свойства ингибиторов человеческих полипептидных переносчиков органических анионов ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ, а также переносчиков органических анионов ОAT1 и ОАТЗ, основываясь на данных, полученных в ходе клинических испытаний, риск лекарственных взаимодействий минимален. In vitro дабрафениб и дезметилдабрафениб являются умеренными ингибиторами BCRP, однако, основываясь на данных, полученных в клинических испытаниях, риск взаимодействий с лекарственными препаратами минимален. Ни дабрафениб, ни три его метаболита не оказывают ингибирующего действия на Р-гликопротеин in vitro.

Фармакодинамика

Механизм действия

Дабрафениб является мощным селективным конкурирующим с АТФ ингибитором RAF-киназ со значениями половины максимальной ингибирующей концентрации IC50 для изоферментов BRAF V600E, BRAF V600K и BRAF V600D, составляющими 0,65 нмоль/л, 0,5 нмоль/л и 1,84нмоль/л, соответственно. Онкогенные мутации гена BRAF ведут к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляции роста опухолевых клеток. Мутации гена BRAF с высокой частотой выявляются при специфических новообразованиях, включая меланому (примерно в 50 % случаев). Наиболее часто наблюдающаяся мутация гена BRAF - V600E, а также следующая наиболее распространенная мутация V600K, которые составляют 95% от мутаций гена BRAF у всех больных раком. В редких случаях могут выявляться другие мутации, такие как V600D, V600G и V600R. Дабрафениб также ингибирует изоферменты CRAF и BRAF дикого типа, IС50 для которых составляют 5,0 нмоль/л и 3,2 нмоль/л, соответственно. Дабрафениб ингибирует рост клеток меланомы, несущих мутацию гена BRAF V600, как in vitro, так и in vivo.

Показания к применению

Лечение пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF V600.

Противопоказания к применению

Беременность и период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет.

С осторожностью: дабрафениб следует с осторожностью применять у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени, тяжелой степенью нарушения функции почек.

Беременность и лактация, фертильность, детский возраст

Фертильность

Данные о влиянии дабрафениба на фертильность человека отсутствуют. У животных наблюдались нежелательные явления со стороны мужской репродуктивной системы. Пациентов мужского пола следует проинформировать о риске нарушений сперматогенеза, которые могут быть необратимыми.

Беременность

Контролируемых клинических исследований надлежащего качества по применению дабрафениба у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность дабрафениба. Препарат Рафинлар не следует применять беременным женщинам и женщинам в период грудного вскармливания. Если беременность наступила в период приема препарата Рафинлар, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

Период грудного вскармливания

Нет данных об экскреции препарата Рафинлар с грудным молоком у женщин. Однако риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не исключен, поскольку многие лекарственные препараты выделяются в грудное молоко. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о прекращении терапии препаратом Рафинлар, с учетом важности приема препарата для матери.

Побочные действия

Объединенные данные по безопасности дабрафениба получены на основании пяти клинических исследований (монотерапия дабрафенибом), которые включали 578 пациентов с меланомой.

Приблизительно 30 % пациентов получали дабрафениб более 6 месяцев. В общей популяции для оценки безопасности дабрафениба наиболее частыми (> 15 %) нежелательными реакциями являлись гиперкератоз, головная боль, повышение температуры тела, артралгия, утомляемость, тошнота, кожные папилломы, алопеция, сыпь и рвота. Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и < 1/10), нечасто (> 1/1 000 и < 1/100), редко (> 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата.

Частота встречаемости нежелательных реакций

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Очень часто: папиллома.

Часто: акрохордон (папиллома), плоскоклеточный рак, включая плоскоклеточныи рак кожи, рак in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантома, себорейный кератоз.

Нечасто: новый случай первичной меланомы.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: гиперчувствительность, панникулит.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто: назофарингит.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто: снижение аппетита.

Часто: гипофосфатемия, гипергликемия.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: ирит.

Нечасто: увеит (воспаление сосудистой оболочки глазного яблока).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто: кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота, рвота, диарея.

Часто: запор.

Нечасто: панкреатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: нарушения со стороны кожи (сыпь, гиперкератоз), алопеция, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Часто: нарушения со стороны кожи (актинический кератоз, повреждения кожи, сухость кожи, эритема, зуд).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто: артралгия, миалгия, боль в конечностях, боль в спине.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность.

Редко: тубулоинтерстициальный нефрит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто: астения, озноб, утомляемость, гипертермия.

Часто: гриппоподобный синдром.

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто: повышение активности щелочной фосфатазы.

Часто: гипонатриемия.

Описание отдельных нежелательных реакций

Удлинение интервала QT В объединенной популяции, при оценке безопасности, у одного пациента была зарегистрирована длина интервала QTcB > 500 мсек, и только у 3 % пациентов максимальное зарегистрированное удлинение интервала QTc превышало 60 мсек.

Снижение ФВЛЖ

Уменьшение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) было зарегистрировано у 1 % пациентов, при этом большинство случаев были бессимптомными и обратимыми. Пациентов с ФВЛЖ ниже нижнего предела нормы, принятого в учреждении, не включали в клинические исследования с применением дабрафениба.

Взаимодействие с лекарственными средствами и другими веществами

Влияние других лекарственных препаратов на дабрафениб

В доклинических исследованиях in vitro было продемонстрировано, что дабрафениб метаболизируется преимущественно изоферментами CYP2C8 и CYP3A4. Совместный прием кетоконазола (ингибитор CYP3A4) и гемфиброзила (ингибитор CYP2C8) увеличивает AUC дабрафениба на 71 % и 47 %, соответственно. Лекарственные препараты, являющиеся мощными ингибиторами или индукторами CYP2C8 или CYP3A4, способны увеличивать или уменьшать концентрации дабрафениба, соответственно. Поэтому во время терапии дабрафенибом следует, по возможности, использовать альтернативные препараты. Необходимо соблюдать осторожность при применении мощных ингибиторов (например, кетоконазол, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, гемфиброзил, саквинавир, итраконазол, вориконазол, позаконазол, атазанавир, телитромицин) или индукторов (например: рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) CYP2C8 или CYP3A4 совместно с дабрафенибом.

Препараты, которые влияют на рН желудочного сока

Препараты, которые изменяют рН верхнего отдела желудочно-кишечного тракта (например, ингибиторы протонного насоса, антагонисты Н2-рецепторов, антациды) могут изменять растворимость дабрафениба и снижать его биодоступность. Однако клинических исследований по оценке влияния препаратов, изменяющих рН желудочного сока, на системную экспозицию дабрафениба не проводилось. При одновременном применении дабрафениба и ингибитора протонной помпы, антагониста Н2-рецепторов или антацида системная экспозиция дабрафениба может снижаться, и влияние на эффективность дабрафениба в данном случае не установлено.

Влияние дабрафениба на вещества транспортных систем

In vitro дабрафениб является ингибитором человеческих полипептидных переносчиков органических анионов ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ, и клиническую значимость данного явления нельзя исключить. По этой причине следует соблюдать осторожность при одновременном применении дабрафениба и субстратов ОАТВ1В1 или ОАТР1ВЗ, таких как статины. Несмотря на то, что in vitro дабрафениб и его метаболиты (гидроксидабрафениб, карбоксидабрафениб и дезметилдабрафениб) проявляли свойства ингибиторов человеческих переносчиков органических анионов ОАТ1 и ОАТЗ, основываясь на данных, полученных в ходе клинических исследований, риск лекарственного взаимодействия минимален. Также было показано, что дабрафениб и дезметилдабрафениб являются умеренными ингибиторами человеческого белка резистентности рака молочной железы; однако, с учетом клинической экспозиции, риск лекарственного взаимодействия минимален.

Влияние дабрафениба на другие лекарственные препараты

Дабрафениб усиливает CYP3A4 и CYP2C9-опосредованный метаболизм и может увеличить активность других ферментов, включая изоферменты CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C19 и УДФ-глюкуронозилтрансферазу, а также может увеличить активность переносчиков (например, Р-гликопротеина (P-gp)). При совместном приеме с дабрафенибом AUC мидазолама (субстрат CYP3A4) и S-варфарина (субстрат CYP2C9) уменьшается. Комбинированное применение дабрафениба и лекарственных препаратов, чувствительных к индукции данных ферментов (например, гормональных контрацептивов, варфарина или дексаметазона), может привести к снижению их концентрации и потере эффективности. Если применение таких препаратов необходимо, следует контролировать их эффективность или рассмотреть вариант использования альтернативных лекарственных препаратов. Ожидается, что число затрагиваемых лекарственных препаратов будет большим; однако интенсивность взаимодействия может быть различной. Группы затрагиваемых лекарственных препаратов могут включать, но не ограничиваться, следующими:

• анальгетики (например, фентанил, метадон);
• антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин);
• противоопухолевые препараты (например, кабазитаксел);
• антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин);
• противоэпилептические препараты (например, карбамазепин, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота);
• нейролептики (например, галоперидол);
• блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, верапамил);
• сердечные гликозиды (например, дигоксин);
• глюкокортикостероиды (например, дексаметазон, метилпреднизолон);
• противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, ампренавир, атазанавир, дарунавир, делавирдин, эфавиренз, фосампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир);
• гормональные контрацептивы;
• снотворные препараты (например, диазепам, мидазолам, золпидем);
• иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус, сиролимус);
• статины, метаболизируемые CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин).

Способ применения и дозы

Внутрь.

Подтверждение мутации гена BRAF V600 с помощью одобренного или валидированного теста необходимо для подбора пациентов для терапии дабрафенибом. Эффективность и безопасность препарата Тафинлар при лечении меланомы с мутацией гена BRAF дикого типа не установлена. Препарат Тафинлар не следует применять при лечении меланомы с диким типом BRAF.

Взрослые

Рекомендуемая доза составляет 150 мг 2 раза в сутки (соответствует суммарной суточной дозе 300 мг). Препарат Тафинлар следует принимать не позднее, чем за 1 час до приема пищи, или не раньше, чем через 2 часа после приема пищи, соблюдая 12-часовой интервал между дозами. Препарат Тафинлар следует принимать каждый день в одно и то же время. Если прием очередной дозы был пропущен, и до приема следующей дозы остается менее 6 часов, пропущенную дозу принимать не следует.

Модификация дозы

При развитии нежелательных реакций может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение лечения (см. Таблицы 1 и 2). Модификация дозы или прерывание лечения не рекомендуется при таких нежелательных реакциях как плоскоклеточный рак кожи или новый случай первичной меланомы. Лечение следует прервать в том случае, если температура тела пациента повышается > 38,5°С. Следует регулярно контролировать состояние пациентов на предмет признаков и симптомов инфекции. Рекомендуемая схема уменьшения дозы и рекомендации по модификации дозы представлены ниже. Рекомендуется, чтобы после любой коррекции доза составляла не менее 50 мг 2 раза в сутки.

Рекомендуемая схема уменьшения дозы препарата Тафинлар:

• Первое уменьшение дозы - 100 мг перорально 2 раза в сутки;
• Второе уменьшение дозы - 75 мг перорально 2 раза в сутки;
• Третье уменьшение дозы - 50 мг перорально 2 раза в сутки;
• В случае непереносимости 50мг 2 раза в сутки - отмена препарата Тафинлар.

Рекомендуемая схема модификации дозы препарата Тафинлар. Степень тяжести нежелательной реакции и модификация дозы.

Пиретические реакции:

• Лихорадка от 37,3 до 40°С- Приостановить применение препарата Тафинлар до разрешения нежелательной реакции, затем возобновить применение препарата Тафинлар в такой же или уменьшенной дозе.
• Лихорадка свыше 40°С - Приостановить применение препарата до разрешения нежелательной реакции, затем возобновить применение препарата Тафинлар в уменьшенной дозе или полностью прекратить применение препарата Тафинлар.
• Лихорадка, осложненная дрожью, снижением артериального давления, обезвоживанием или почечной недостаточностью - Приостановить применение препарата до разрешения нежелательной реакции, затем возобновить применение препарата Тафинлар в уменьшенной дозе или полностью прекратить применение препарата Тафинлар.

Кожные реакции:

• Непереносимая кожная токсичность 2 степени - Приостановить применение препарата Тафинлар на срок до 3 недель. В случае улучшения - возобновить применение препарата Тафинлар в меньшей дозе. Если улучшения не произошло, полностью прекратить применение препарата Тафинлар.
• Кожная токсичность 3 или 4 степени - Приостановить применение препарата Тафинлар на срок до 3 недель. В случае улучшения - возобновить применение препарата Тафинлар в меньшей дозе. Если улучшения не произошло, полностью прекратить применение препарата Тафинлар.

Реакции со стороны сердца:

• Бессимптомное, абсолютное снижение фракции выброса левого желудочка на 10 % или более по сравнению с исходным уровнем, определяемым до начала лечения, и ниже установленной в учреждении нижней границы нормы (НГН) - Не модифицировать дозу препарата Тафинлар.
• Застойная сердечная недостаточность, сопровождающаяся характерными симптомами - Приостановить применение препарата Тафинлар. В случае улучшения - возобновить применение препарата Тафинлар в той же дозе.
• Абсолютное снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 20% от исходного уровня, который ниже установленной в учреждении НГН - Приостановить применение препарата Тафинлар. В случае улучшения - возобновить применение препарата Тафинлар в той же дозе.

Тромбоэмболия вен:

• Неосложненный тромбоз глубоких вен или легочная эмболия - Не модифицировать дозу препарата Тафинлар.
• Угрожающая жизни легочная эмболия - Полностью прекратить применение препарата Тафинлар.

Реакции со стороны органа зрения:

• Отслоение пигментного эпителия сетчатки 2-3 степени - Не модифицировать дозу препарата Тафинлар.
• Окклюзия вены сетчатки - Не модифицировать дозу препарата Тафинлар.
• Увеит или ирит - Приостановить применение препарата Тафинлар на срок до 6 недель. В случае разрешения нежелательной реакции до 0-1 степени - возобновить применение препарата Тафинлар в той же дозе. Если улучшения не произошло, полностью прекратить применение препарата Тафинлар.

Реакции со стороны легких:

• Интерстициаль ная болезнь легких / пневмонит - Не модифицировать дозу препарата Тафинлар.

Прочие реакции

• Непереносимые нежелательные реакции 2 степени - Приостановить применение препарата Тафинлар. В случае разрешения нежелательной реакции до 0-1 степени - возобновить применение препарата Тафинлар в меньшей дозе. Если улучшения не произошло, полностью прекратить применение препарата Тафинлар.
• Любые нежелательные реакции 3 степени - Приостановить применение препарата Тафинлар. В случае разрешения нежелательной реакции до 0-1 степени - возобновить применение препарата Тафинлар в меньшей дозе. Если улучшения не произошло, полностью прекратить применение препарата Тафинлар.
• Впервые возникшие любые нежелательные реакции 4 степени - Приостановить применение препарата Тафинлар до разрешения нежелательной реакции до 0-1 степени, затем возобновить применение препарата Тафинлар в меньшей дозе или полностью прекратить применение препарата Тафинлар.
• Повторяющиеся нежелательные реакции 4 степени - Полностью прекратить применение препарата Тафинлар.

После достижения контроля над нежелательными реакциями возможно увеличение дозы. Увеличение дозы проводится по той же схеме, что и уменьшение, но в обратном порядке. Доза препарата Тафинлар не должна превышать 150 мг 2 раза в сутки.

Гипертермия

Лечение следует прервать в том случае, если температура тела пациента > 38,5°С, и начать применение жаропонижающих препаратов, таких как ибупрофен (предпочтительно) или ацетаминофен/парацетамол. Следует оценивать состояние пациентов на предмет признаков и симптомов инфекции. Прием препарата Тафинлар может быть возобновлен после нормализации температуры тела в сочетании с соответствующей профилактикой жаропонижающими препаратами:

• в такой же дозе;
• или в уменьшенной дозе, если гипертермия рецидивирует и/или сопровождается другими тяжелыми симптомами, такими как обезвоживание, гипотензия или почечная недостаточность.

В случае недостаточного эффекта при применении жаропонижающих препаратов, следует рассмотреть возможность применения пероральных глюкокортикостероидов.

Особые группы пациентов

Дети

Эффективность и безопасность препарата Тафинлар у детей и подростков (младше 18 лет) не установлена.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с легкой и средней степенью нарушения функции почек коррекции дозы не требуется. По данным популяционного фармакокинетического анализа легкая и средняя степени нарушения функции почек не оказывают влияния на клиренс дабрафениба или концентрацию его метаболитов при пероральном применении. Клинические данные по применению препарата Тафинлар при тяжелой степени нарушения функции почек отсутствуют, и необходимость коррекции дозы не установлена. Следует с осторожностью применять препарат Тафинлар при тяжелой степени нарушения функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с легкой степенью нарушения функции печени коррекции дозы не требуется. По данным популяционного фармакокинетического анализа легкая степень нарушения функции печени не оказывает влияния на клиренс дабрафениба или концентрацию его метаболитов при пероральном применении. Клинические данные по применению препарата Тафинлар при средней или тяжелой степени нарушения функции печени отсутствуют; необходимость коррекции дозы не установлена. Дабрафениб и его метаболиты элиминируются преимущественно через печень (метаболизм и выведение с желчью), поэтому при средней или тяжелой степени нарушения функции печени возможно увеличение системного действия. Следует с осторожностью применять препарат Тафинлар при средней или тяжелой степени нарушения функции степени.

Передозировка

Симптомы

На сегодняшний день данные о передозировке дабрафениба крайне немногочисленны. Максимальная доза дабрафениба, которую получали пациенты в рамках клинических исследований, составляла 600 мг (300 мг 2 раза в сутки).

Лечение

Специфическое лечение (антидот) при передозировке дабрафениба отсутствует. При развитии нежелательных реакций следует проводить симптоматическую терапию. При подозрении на передозировку следует немедленно отменить дабрафениб и начать поддерживающую терапию. В дальнейшем ведение пациентов следует корректировать в соответствии с клинической картиной или рекомендациями национального токсикологического центра (по возможности).

Меры предосторожности и особые указания

Женщины репродуктивного возраста должны использовать высокоэффективные негормональные методы контрацепции во время лечения и в течение 2 недель после отмены терапии, так как дабрафениб может снижать эффективность гормональных контрацептивов. Пациентам необходимо сообщать лечащему врачу о случае наступления беременности или о подозрении на беременность, возникших во время лечения дабрафенибом.

Гипертермия

Эпизоды лихорадки отмечались в клинических исследованиях при применении дабрафениба. Гипертермия может сопровождаться сильным ознобом, обезвоживанием и гипотензией, которая в ряде случаев может привести к острой почечной недостаточности. Во время и после тяжелых эпизодов гипертермии следует контролировать сывороточную концентрацию креатинина и другие показатели функции почек. Наблюдались тяжелые случаи лихорадки, не связанные с инфекционными заболеваниями, которые обычно развивались в течение первого месяца лечения. В клинических исследованиях эффективными мерами при данной нежелательной реакции являлись прерывание лечения и/или уменьшение дозы дабрафениба, а также поддерживающая терапия.

Плоскоклеточный рак кожи (ПРК)

Имеются сообщения о случаях плоскоклеточного рака кожи (включая кератоакантому и смешанную кератоакантому) у пациентов, принимавших дабрафениб. При применении дабрафениба около 70 % явлений развивались на протяжении первых 12 недель лечения, при этом медиана времени до возникновения явления составляла 8 недель. Более 90 % пациентов, получавших дабрафениб, у которых развился ПРК, продолжили лечение без модификации дозы. Перед началом лечения и во время терапии дабрафенибом следует регулярно контролировать состояние кожи: каждые 2 месяца на протяжении всего курса лечения. Контрольные осмотры следует проводить каждые 2-3 месяца на протяжении 6 месяцев после прекращения лечения дабрафенибом или до начала другой противоопухолевой терапии. При развитии плоскоклеточного рака кожи необходимо произвести резекцию пораженного участка кожи и терапию дабрафенибом следует продолжать без коррекции дозы. Пациентов следует предупредить о том, что при появлении на коже новых патологических очагов, следует немедленно информировать об этом своего лечащего врача.

Новые случаи первичной меланомы

Имеются сообщения о новых случаях первичной меланомы у пациентов, принимавших дабрафениб. Данные случаи выявлялись в течение первых 5 месяцев терапии и не требовали модификации лечения, кроме резекции пораженного участка. Необходим регулярный контроль состояния кожи (по схеме, описанной для плоскоклеточного рака кожи).

Вторичные/рецидивирующие злокачественные образования иной локализации

В экспериментах in vitro наблюдалась парадоксальная активация МАР-киназного сигнального каскада в клетках с диким типом BRAF, с RAS мутацией и подвергавшихся воздействию ингибиторов BRAF, что может приводить к увеличению риска развития злокачественных образований иной локализации у пациентов, получающих дабрафениб. При применении ингибиторов BRAF были зарегистрированы случаи развития злокачественных образований, несущих мутацию RAS. Необходимо обеспечить наблюдение за пациентами в соответствии с клиническими показаниями. После прекращения лечения дабрафенибом необходимо продолжать наблюдение на предмет развития вторичных/рецидивирующих злокачественных новообразований иной локализации до 6 месяцев или до начала другой противоопухолевой терапии.

Панкреатит

Были получены сообщения о развитии панкреатита менее чем у 1 % пациентов, получающих дабрафениб. Описан один случай развития панкреатита в первый день лечения дабрафенибом и повторения эпизода панкреатита после возобновления приема дабрафениба в сниженной дозе. Необходимо срочно обследовать пациентов с необъяснимой болью в животе; обследование должно включать определение активности амилазы и липазы в сыворотке крови. Следует тщательно наблюдать за пациентами при возобновлении лечения дабрафенибом после эпизода панкреатита.

Увеит (воспаление сосудистой оболочки глазного яблока)

При лечении дабрафенибом наблюдалось развитие увеита, включая ирит (воспаление радужной оболочки глаза). Во время терапии необходим контроль офтальмологических симптомов, таких как изменение зрения, светобоязнь, боль в области глаза.

Удлинение интервала QT

Максимальное зарегистрированное удлинение интервала QTc, превышающее 60 мсек, наблюдалось у 3 % пациентов, получавших лечение дабрафенибом (в обобщенной популяции, по оценке безопасности, у одного пациента длина QTc составляла > 500 мсек). Лечение дабрафенибом не рекомендуется пациентам с некорректируемыми нарушениями баланса электролитов (в том числе, магния), синдромом удлинения интервала QT, а также пациентам, принимающим лекарственные препараты, способные удлинять интервал QT.

Мониторинг параметров электрокардиограммы (ЭКГ) и электролитов (в том числе, магния) необходимо проводить у всех пациентов до лечения дабрафенибом, через один месяц после начала лечения и после изменения дозы. В дальнейшем развиваться гипергликемия. В клиническом исследовании у 5 из 12 пациентов с сахарным диабетом в анамнезе при применении дабрафениба возникла необходимость в увеличении интенсивности гипогликемической терапии. Частота развития гипергликемии 3 степени, на основании лабораторных исследований, составила 6% (12/187) у пациентов, получавших дабрафениб, в отличие от пациентов, получавших дакарбазин, у которых такие случаи не зарегистрированы. При лечении дабрафенибом пациентов с ранее диагностированным сахарным диабетом или гипергликемией необходимо проводить мониторинг концентрации глюкозы в сыворотке крови, обычно применяемый в клинической практике. Пациентам рекомендуется сообщать лечащему врачу о симптомах тяжелой гипергликемии, таких как чрезмерная жажда или увеличение объема и частоты мочеиспусканий.

Дефицит глюкоза-6-фосфат-дегидрогеназы

Дабрафениб, содержащий сульфонамидную группу, повышает потенциальный риск развития гемолитической анемии у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФДГ).

Необходимо проводить тщательный медицинский контроль за пациентами с дефицитом Г6ФДГ на предмет признаков гемолитической анемии.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследований, посвященных влиянию дабрафениба на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами, не проводилось. Фармакологические свойства дабрафениба свидетельствуют об отсутствии какого-либо негативного влияния на деятельность такого рода. Оценивая способность выполнять действия, требующие быстрого принятия решений, специальных двигательных и когнитивных навыков, необходимо учитывать общее состояние пациента и профиль нежелательных реакций дабрафениба.

Условия хранения

Условия отпуска из аптек

По рецепту