Зомета 4мг 5мл концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав, форма выпуска и упаковка

Концентрат - 1 фл. (5 мл):

• активное вещество: золедроновая кислота безводная 4 мг (эквивалентно: золедроновая кислота моногидрат 4.264 мг);
• вспомогательные вещества: маннитол 220 мг, натрия цитрата дигидрат 24 мг, вода для инъекций до 5 мл.

В бесцветном пластиковом флаконе, укупоренном серой резиновой пробкой, обкатанной алюминиевым колпачком с пластиковой отщелкивающейся крышкой. 1 флакон вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Описание лекарственной формы

Прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа

Бифосфонат. Ингибитор резорбции костной ткани.

Фармакокинетика

Данные по фармакокинетике при метастазах в кости получены после однократной и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата. После начала инфузии Зометы сывороточные концентрации быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузии, далее следует быстрое уменьшение концентрации на 10% — после 4 ч и менее чем на 1% — после 24 ч с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, не превышающих 0,1% от максимальной до повторной инфузии на 28-й день. Золедроновая кислота, введенная в/в, выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с T1/2 0,24 ч и 1,87 ч и длительная фаза с конечным T1/2, составляющим 146 ч. Не отмечено кумуляции препарата при повторных введениях каждые 28 дней. Золедроновая кислота не подвергается системному метаболизму и выводится почками в неизмененном виде.

В течение первых 24 ч в моче обнаруживается (39±16)% введенной дозы. Остальное количество препарата в основном связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий плазменный клиренс препарата составляет (5,04±2,5) л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на AUC.

Фармакокинетические исследования у пациентов с гиперкальциемией или недостаточностью функции печени не проводились. По данным, полученным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует фермент P450 человека и не подвергается биотрансформации, это позволяет предположить, что состояние функции печени сколько-нибудь существенным образом не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты. С калом выводится менее 3% дозы препарата. Почечный клиренс золедроновой кислоты положительно коррелирует с клиренсом креатинина и составляет (75±33)% от Cl креатинина, достигающего в среднем (84±29)% (диапазон — 22-143 мл/мин) у 64 пациентов, включенных в исследование.

Анализ популяции показал, что у пациентов с Cl креатинина 20 мл/мин (почечная недостаточность тяжелой степени) или 50 мл/мин (почечная недостаточность средней степени тяжести) рассчитанный клиренс золедроновой кислоты — 37 и 72% соответственно от значения клиренса золедроната у пациентов с Cl креатинина 84 мл/мин. Ограниченные фармакокинетические данные получены для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин). Показано низкое сродство золедроновой кислоты к компонентам крови. Связывание с белками плазмы — низкое (около 50%) и не зависит от концентрации Зометы.

Фармакодинамика

Золедроновая кислота относится к высокоэффективным бисфосфонатам, обладающим избирательным действием на кость. Препарат подавляет резорбцию костной ткани, воздействуя на остеокласты. Селективное действие бисфосфонатов на костную ткань основано на высоком сродстве к минерализованной костной ткани. Точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным.

Золедроновая кислота не оказывает нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости. Помимо ингибирующего действия на резорбцию костной ткани, золедроновая кислота обладает противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность препарата при костных метастазах: in vivo: ингибирование остеокластической резорбции костной ткани, изменяющее микросреду костного мозга, приводящее к снижению роста опухолевых клеток; антиангиогенная активность.

Подавление костной резорбции клинически сопровождается также выраженным снижением болевых ощущений. in vitro: ингибирование пролиферации остеобластов, прямая цитотоксическая и проапоптическая активность, синергический цитостатический эффект с противоопухолевыми препаратами; антиадгезивная/антиинвазивная активность. Золедроновая кислота, подавляя пролиферацию и индуцируя апоптоз, оказывает непосредственное противоопухолевое действие в отношении клеток миеломы человека и раковой опухоли молочной железы, а также уменьшает проникновение клеток раковой опухоли молочной железы через экстрацеллюлярный матрикс, что свидетельствует о наличии у нее антиметастатических свойств. Кроме того, золедроновая кислота ингибирует пролиферацию клеток эндотелия человека и животных, оказывает антиангиогенное действие.

У больных раком молочной железы, раком предстательной железы и другими с`oлидными опухолями с метастатическим поражением костей Зомета предотвращает развитие патологических переломов, компрессии спинного мозга, снижает потребность в проведении лучевой терапии и оперативных вмешательств, уменьшает опухолевую гиперкальциемию. Препарат способен сдерживать прогрессирование болевого синдрома. Лечебный эффект менее выражен у пациентов с остеобластическими очагами, чем с остеолитическими.

У больных множественной миеломой и раком молочной железы при наличии как минимум одного костного очага эффективность Зометы в дозе 4 мг сравнима с памидронатом в дозе 90 мг. У больных с опухолевой гиперкальцемией действие Зометы характеризуется снижением уровня кальция в сыворотке крови и выведения кальция с мочой. Среднее время до нормализации уровня кальция составляет около 4 дней. К 10-му дню концентрация кальция нормализуется у 87-88% больных. Среднее время до рецидива (скорректированный по альбумину уровень кальция сыворотки — не менее 2,9 ммоль/л) составляет 30-40 дней. Значимых различий между эффективностью Зометы в дозах 4 и 8 мг при лечении гиперкальцемии не наблюдается. Исследования не выявляют значимых различий в отношении частоты и тяжести нежелательных явлений, наблюдавшихся у пациентов, получавших Зомету в дозах 4 или 8 мг, памидронат в дозе 90 мг или плацебо как при лечении костных метастазов, так и гиперкальцемии.

Показания к применению

Зомета-ингибитор костной резорбции, относится к классу высокоэффективных бифосфонатов, обладающих избирательным действием на костную ткань.

Зомета обладает прямыми противоопухолевыми свойствами, обеспечивающими эффективность при костных метастазах.

Зомета применяется при наличии остеолитических, остеосклеротических и смешанных костных метастазов солидных опухолей, для лечения гиперкальциемии, вызванной злокачественной опухолью.

Противопоказания к применению

Зомету не следует применять в случае проявлений реакций гиперчувствительности (в т.ч. к др. бифосфонатам),в период беременности и лактации, детский и подростковый возраст.

Беременность и лактация, фертильность, детский возраст

Зомета не применяется у беременных и кормящих женщин и детей.

Побочные действия

При применении препарата зомета возможно проявление побочных реакций. Определение частоты побочных реакций : очень часто - 10% и более, часто - 1% и более, иногда - 0.1% и более, редко - 0.01% и более, крайне редко - менее 0.01%.Со стороны водно-электролитного обмена: очень часто - гипофосфатемия, часто - гипокальциемия; иногда - гипомагниемия; редко - нарушение обмена K+ (как гиперкалиемия, так и гипокалиемия), гипернатриемия.

Со стороны органов кроветворения: иногда - тромбоцитопения, анемия, лейкопения; редко - панцитопения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, снижение аппетита; иногда - запоры или диарея, боль в животе, диспепсия, стоматит, сухость во рту.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; иногда - слабость, парестезии, гипестезия, гиперестезия, тремор, тревожность, расстройства сна; редко - спутанное сознание.

Со стороны органов чувств: нарушения вкусовых ощущений, конъюнктивит; редко - "затуманивание" зрения.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек (повышение сывороточной концентрации креатинина и мочевины); иногда - острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия.

Со стороны дыхательной системы: иногда - диспноэ, кашель.

Со стороны кожных покровов: иногда - зуд, сыпь (включая эритематозную и макулярную), повышенное потоотделение.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - боли в костях, миалгия, артралгия; иногда - судороги мышц.

Аллергические реакции: в редких случаях - кожная сыпь, зуд, ангионевротический отек.

Местные реакции: боль, раздражение, припухлость, образование инфильтрата в месте введения.

Прочие: часто - жар, гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, боли в костях и/или мышцах); иногда - астения, периферические отеки, увеличение массы тела, боль в грудной клетке; редко - брадикардия.

Взаимодействие с лекарственными средствами и другими веществами

При одновременном применении с Зометой других часто применяемых лекарственных средств (противоопухолевые средства, диуретики, антибиотики, анальгетики) каких-либо клинически значимых взаимодействий не отмечено. По данным, полученным в исследованиях in vitro, золедроновая кислота не имеет существенного связывания с белками плазмы и не ингибирует ферменты системы цитохрома P450.

Тем не менее специальные клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия не проводились. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку одновременное действие этих препаратов проявляется увеличением продолжительности снижения концентрации кальция в плазме крови. Осторожность необходима при одновременном применении Зометы с препаратами, потенциально обладающими нефротоксическим действием.

Следует также иметь в виду вероятность развития гипомагниемии. У пациентов с множественной миеломой возможно повышение риска развития нарушений функции почек при в/в введении бисфосфонатов, таких как Зомета, в комбинации с талидомидом. Фармацевтическое взаимодействие Разведенный раствор Зометы нельзя смешивать с инфузионными растворами, содержащими ионы кальция (например раствором Рингера).

При использовании для введения Зометы стеклянных флаконов, инфузионных систем и мешков разных типов, изготовленных из ПВХ, полиэтилена и полипропилена (предварительно заполненных 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы), каких-либо признаков несовместимости с Зометой не обнаружено.

Способ применения и дозы

Зомета вводится в/в капельно, в течение 15 мин.

При костных метастазах и остеолитических очагах при множественной миеломе в составе комбинированной терапии рекомендуемая доза - 4 мг. Кратность введения - каждые 3-4 нед.

При гиперкальциемии, вызванной злокачественной опухолью: при концентрации кальция 1.2 мг/мл, или 3 ммоль/л по концентрации альбумина рекомендуемая доза - 4 мг. Инфузию проводят при условии адекватной гидратации пациента.

Повторное введение препарата показано в случае ухудшения состояния после отчетливого эффекта (т.е. достижения концентрации кальция в сыворотке крови 2.7 ммоль/л и ниже) или в случае рефрактерности к первому введению.

Повторно вводится в дозе 8 мг в течение 15 мин. Интервал между первым и повторным введением должен быть не менее 1 нед для оценки эффекта.

Приготовление инъекционного раствора: раствор готовят в асептических условиях - 4 мг растворяют в 5 мл воды для инъекций (8 мг - в 10 мл соответственно), осторожно встряхивают до полного растворения. Полученный раствор с необходимой дозой (4 или 8 мг) разводят в 50 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Не использовать растворы, содержащие кальций! Приготовленный раствор желательно использовать непосредственно после приготовления. Неиспользованный раствор можно хранить в холодильнике при температуре +2-8 град.С не более 24 ч. Раствор, хранившийся в холодильнике, перед введением следует согреть до комнатной температуры.

Передозировка

Симптомы: при острой передозировке препарата (ограниченные данные) отмечались нарушение функции почек (в т.ч. почечная недостаточность), изменение электролитного состава (в т.ч. концентраций кальция, фосфатов и магния в плазме крови).

Пациент, получивший препарат в дозе, превышающей рекомендованную, должен находиться под постоянным наблюдением.

Лечение: при возникновении гипокальциемии с клинически значимыми проявлениями показано проведение инфузии кальция глюконата.

Меры предосторожности и особые указания

Перед инфузией следует убедиться в адекватной гидратации пациента. При необходимости рекомендуется введение 0.9% раствора натрия хлорида перед, параллельно или после инфузии препарата Зомета®. Следует избегать гипергидратации пациента из-за риска возникновения осложнений со стороны сердечнососудистой системы.

После введения препарата Зомета необходим постоянный контроль содержания кальция, фосфора, магния и креатинина в сыворотке крови. При развитии гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии может возникнуть необходимость в кратковременном дополнительном соответствующих веществ. У пациентов с нелеченной гиперкальциемией как правило имеется нарушение функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг функции почек у данной категории пациентов.

При решении вопроса о лечении препаратом Зомета® пациентов с метастазами в кости с целью снижения риска патологических переломов, компрессии спинного мозга, гиперкальциемии, обусловленной опухолью, и снижения потребности в проведении лучевой терапии или оперативных вмешательств на кости, следует принимать во внимание, что терапевтический эффект наступает через 2-3 месяца после начала лечения препаратом.

Имеются отдельные сообщения о нарушении функции почек на фоне применения бисфосфонатов. К факторам риска возникновения подобных осложнений относятся дегидратация, предшествующая почечная недостаточность, многократное введение препарата Зомета® или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксичных лекарственных средств, и слишком быстрое введение препарата. Несмотря на то, что риск вышеописанных осложнений снижается при условии введения препарата в дозе 4 мг в течение не менее 15 минут, возможность нарушения функции почек сохраняется. Отмечались случаи ухудшения функции почек, прогрессирования почечной недостаточности и возникновения необходимости в проведении гемодиализа при первом или однократном применении препарата Зомета®.

Повышение сывороточных концентраций креатинина также наблюдается у некоторых пациентов при длительном применении препарата в рекомендуемых дозах, хотя с меньшей частотой.

Описаны случаи остеонекроза челюсти у онкологических пациентов на фоне лечения бисфосфонатами, в том числе препаратом Зомета. У многих пациентов имели место признаки местного инфекционно-воспалительного процесса, включая остеомиелит.

В клинической практике наиболее часто развитие остеонекроза челюсти отмечалось у пациентов с распространенным раком молочной железы и миеломной болезнью, а также при наличии стоматологических заболеваний (после удаления зуба, при заболеваниях пародонта, неудовлетворительной фиксации зубных протезов). Известными факторами риска остеонекроза челюсти являются рак, сопутствующее лечение (химиотерапия, лучевая терапия, кортикостероиды), сопутствующие заболевания (анемия, коагулопатии, инфекция, предшествующее заболевание полости рта).

Перед применением бисфосфонатов у пациентов с онкологическими заболеваниями следует провести стоматологическое обследование и выполнить необходимые профилактические процедуры, а также рекомендовать строгое соблюдение гигиены полости рта.

Во время лечения этих пациентов следует по возможности избегать стоматологических операций. Нет данных, что прерывание лечения бисфосфонатами до стоматологических вмешательств снижает риск остеонекроза челюсти. План лечения конкретного пациента должен основываться на индивидуальной оценке соотношения риск/польза.

Описаны случаи возникновения атипичных подвертельных и диафизарных переломов бедренной кости у пациентов, длительное время получающих лечение бисфосфонатами по поводу остеопороза. Поперечные или короткие косые переломы могут локализоваться в любом месте на протяжении бедренной кости от малого вертела до надмыщелковой ямки. Описанные переломы возникают после минимальной травмы или самопроизвольно. Некоторые пациенты испытывают боли в бедре или в паху, часто сопровождающиеся визуальными признаками стрессовых переломов, которые возникают за недели и месяцы до развития полного (завершенного) перелома бедренной кости. Нередко переломы возникают с обеих сторон, поэтому у пациентов, получающих бисфосфонаты, у которых возник перелом одной бедренной кости, должна быть исследована контрлатеральная бедренная кость. Сообщалось также о медленном заживлении (срастании) этих переломов. Были получены сообщения об атипичных переломах бедренной кости у пациентов, получавших лечение препаратом Зомета®, однако причинно-следственная связь этих переломов с терапией золедроновой кислотой не была установлена. Решение о прекращении терапии препаратом Зомета® у пациентов, у которых предполагается наличие атипичного перелома бедренной кости, должно основываться на индивидуальной оценке соотношения риск/польза.

Пациентов, получающих терапию препаратом Зомета®, следует предупредить о необходимости сообщать медицинскому персоналу о любых болях в бедре или паховой области; каждый пациент, предъявляющий жалобы на такие симптомы, должен быть обследован для выявления возможного незавершенного (неполного) перелома бедренной кости.

В клинической практике сообщалось о нечастых случаях развития сильной и в некоторых случаях инвалидизирующей боли в костях, суставах и мышцах на фоне приема бисфосфонатов, к которым относится и золедроновая кислота.

Указанные симптомы развивались в течение периода от одного дня до нескольких месяцев после начала лечения. После прекращения лечения у большинства пациентов симптомы проходили. У нескольких пациентов симптомы повторялись при возобновлении терапии или применении другого бисфосфоната.

В клинической практике сообщалось о развитии гипокальциемии у пациентов, получающих лечение препаратом Зомета®. В случае развития тяжелой гипокальциемии отмечалось развитие нежелательных явлений со стороны нервной системы (судороги, тетания и онемение), сердечной аритмии. В некоторых случаях гипокальциемия может представлять угрозу для жизни.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Зомета® одновременно с другими лекарственными средствами, способными вызывать гипокальциемии), поскольку это может привести к синергическому взаимодействию и развитию гипокальциемии тяжелой степени. Перед началом терапии препаратом Зомета® следует определить уровень кальция в сыворотке крови и скорректировать гипокальциемии).

Пациенты должны получать адекватное восполнение препаратами кальция и витамин D.

Пациенты, получающие терапию препаратом Зомета, не должны одновременно получать препарат Акласта, так же, как и другие бисфосфонаты.

Эффективность и безопасность применения препарата Зомета® в педиатрической практике до настоящего времени не установлены.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Изучения влияния препарата Зомета на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводилось. В случае возникновения побочных реакций со стороны нервной системы пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и другими механизмами, а также занятий видами деятельности, требующими концентрации внимания, напряжений психомоторных функций.

Условия хранения

Условия отпуска из аптек

По рецепту