Дарунавир 400мг 60 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой Р-Фарм

Состав, форма выпуска и упаковка

Таблетки - 1 таб., 400 мг:

• Действующее вещество: дарунавир – 400 мг;
• Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный, кросповидон, карбоксиметилкрахмал натрия, полисорбат 80, натрия стеарил фумарат
• Пленочная оболочка: Таблетка, покрытая пленочной оболочкой 400 мг: Опадрай II 85F93377 (оранжевый) [поливиниловый спирт, титана диоксид, макрогол, тальк, алюминиевый лак на основе красителя солнечного заката желтого (E110)].

По 60 таблеток в банку полимерную (из полиэтилена или полипропилена) для лекарственных средств, укупоренную крышкой полимерной (из полиэтилена или полипропилена).

Каждую банку вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.

Описание лекарственной формы

Таблетки круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета, на поперечном разрезе видны два слоя. Ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства системного действия; противовирусные средства прямого действия; ингибиторы протеаз

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучали у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов. Концентрации дарунавира в плазме были выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых людей. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями альфа-1-кислого гликопротеина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, что приводит к увеличению количества дарунавира, связанного с альфа-1-кислым гликопротеином плазмы, и, следовательно, более высокой концентрации в плазме.

Дарунавир метаболизируется в основном изоферментами CYP3A. Ритонавир ингибирует изоферменты CYP3A печени и, тем самым, существенно повышает концентрацию дарунавира в плазме.

Всасывание

После приема внутрь дарунавир быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация дарунавира в плазме (С_max) в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2,5 ‒ 4,0 ч. Абсолютная биодоступность одной дозы дарунавира (600 мг) при приеме внутрь составила около 37 % и увеличилась примерно до 82 % в присутствии ритонавира (100 мг два раза в сутки). Общее влияние ритонавира на биодоступность дарунавира состояло примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после одного приема внутрь 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 мг два раза в сутки).

При приеме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира была на 30 % ниже, чем при приеме во время еды. Следовательно, дарунавир надо принимать вместе с ритонавиром во время еды. Характер пищи не влиял на концентрации дарунавира в плазме.

Распределение

Около 95 % дарунавира связывается с белками плазмы, преимущественно с альфа-1-кислым гликопротеином.

После введения внутривенно объём распределения дарунавира в качестве монотерапии составлял 88,1±59,01 (средний ± стандартное отклонение) и возрастал до 131±49,91 (средний ± стандартное отклонение) в присутствии ритонавира (100 мг 2 раза в сутки).

Метаболизм

В экспериментах in vitro на микросомах печени человека было показано, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир метаболизируется преимущественно в печени системой цитохрома Р450, почти исключительно изоферментом CYP3A4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали ¹⁴С-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после одного приема 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира; активность всех этих метаболитов в отношении «дикого типа» ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.

Выведение

После однократного приема 400 мг ¹⁴C-дарунавира и 100 мг ритонавира около 79,5 % и 13,9 % радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизмененного дарунавира пришлось около 41,2 % и 7,7 % радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавира составил около 15 ч при его приеме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения 150 мг составил 32,8 л/ч (без ритонавира) и 5,91 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром была изучена у 74 детей, ранее получавших лечение, в возрасте от 6 до 17 лет, с массой тела не менее 20 кг. Установлено, что у таких детей при применении дозы, подобранной в зависимости от массы тела, параметры фармакокинетики сравнимы с таковыми у взрослых пациентов, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир 600 мг/100 мг 2 раза в сутки.

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром была изучена у 14 детей, ранее получавших лечение, в возрасте от 3 до 6 лет, с массой тела от 15 до 20 кг. Установлено, что у таких детей при применении дозы, подобранной в зависимости от массы тела, параметры фармакокинетики сравнимы с таковыми у взрослых пациентов, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир 600 мг/100 мг 2 раза в сутки.

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром при применении 1 раз в сутки изучалась у 12 детей, ранее не получавших лечение препаратами антиретровирусной терапии, в возрасте от 12 до 18 лет и массой тела не менее 40 кг. При приеме комбинации дарунавир/ритонавир 800 мг/100 мг 1 раз в сутки, концентрация дарунавира у них в плазме была сопоставима с таковой у взрослых, принимавших комбинацию дарунавир/ритонавир 800 мг/100 мг 1 раз в сутки. Таким образом, одна и та же дозировка, применяемая 1 раз в сутки, может быть использована у подростков, ранее получавших лечение в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела не менее 40 кг, без мутаций, связанных с резистентностью к дарунавиру (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54М, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V), уровнем РНК ВИЧ-1 в плазме <100000 копий/мл и числом клеток СD4+ ≥ 100 клеток х 10⁶/л и у взрослых.

Фармакокинетика дарунавира в комбинации с ритонавиром при применении 1 раз в сутки изучалась у 10 детей, ранее получавших лечение, в возрасте от 3 до 6 лет, с массой тела от 14 до 20 кг. При использовании подобранной по массе тела дозировки наблюдалась концентрация дарунавира в плазме, сравнимая с таковой у взрослых, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир 800 мг/100 мг 1 раз в сутки. Кроме того, при моделировании и симуляции фармакокинетики дарунавира у детей от 3 до 18 лет была подтверждена концентрация дарунавира в плазме, наблюдаемая в клинических исследованиях; были так же установлены схемы дозирования комбинации дарунавир/ритонавир 1 раз в сутки на основе массы тела для детей с массой тела не менее 15 кг, которые получали или не получали препараты антиретровирусной терапии, без мутаций, связанных с резистентностью к дарунавиру (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54М, I54L, T74P, L76V, I84V и L89V), с уровнем РНК ВИЧ-1 в плазме <100000 копий/мл и числом клеток СD4+ ≥ 100 клеток х 10⁶/л.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов показал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18-75 лет (в этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше). Тем не менее, данные по применению дарунавира у пациентов старше 65 лет ограничены.

Половые различия

Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16,8 %) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым.

Пациенты с нарушениями функции почек

Результаты исследования с использованием ¹⁴С-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7,7 % принятой дозы дарунавира экскретировалось с мочой в неизмененном виде. У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у ВИЧ-инфицированных пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30-60 мл/мин, n=20).

Пациенты с нарушениями функции печени

Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании с применением нескольких доз дарунавира в комбинации с ритонавиром (600 мг/100 мг) 2 раза в день было показано, что общая концентрация дарунавира в плазме у пациентов с легким (класс А по Чайлд-Пью, n=8) и умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд-Пью, n=8) были сравнимы с таковыми параметрами у здоровых лиц. Тем не менее, концентрации несвязанного дарунавира были примерно на 55 % (класс A по шкале Чайлд-Пью) и 100 % (класс В по шкале Чайлд-Пью) выше. Клиническая значимость этого повышения неизвестна, и дарунавир следует применять у таких пациентов с осторожностью. Эффект тяжелого нарушения функции печени на фармакокинетику дарунавира не изучался.

Беременность и послеродовый период

При приеме комбинации дарунавир/ритонавир в дозе 600 мг/100 мг 2 раза в сутки или 800 мг/100 мг 1 раз в сутки в составе комбинированной антиретровирусной терапии, концентрации дарунавира и ритонавира в плазме крови были ниже при приеме во время беременности по сравнению с таковыми при приеме в послеродовой период. Однако, фармакокинетические параметры несвязанного (активного) дарунавира были снижены в меньшей степени, так как во время беременности наблюдается увеличение концентрации свободной фракции дарунавира по сравнению с таковой в послеродовом периоде.

У женщин, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 600/100 мг 2 раза в сутки в течение 2-го триместра беременности, средние значения C_max (максимальная концентрация дарунавира в плазме), AUC_12ч (площадь под кривой «концентрация-время» через 12 ч после приёма препарата) и C_min (минимальная концентрация дарунавира в плазме) дарунавира были, соответственно, на 28 %, 26 % и 26 % ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовом периоде. Во время 3-го триместра беременности значения С_max, AUC_12ч и С_min дарунавира были, соответственно, на 18 %, 16 % ниже и на 2 % выше по сравнению со значениями данных показателей в послеродовом периоде.

У женщин, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир в дозе 800 мг/100 мг 1 раз в сутки в течение 2-го триместра беременности, средние значения C_max (максимальная концентрация дарунавира в плазме), AUC_24ч (площадь под кривой «концентрация-время» через 24 ч после приёма препарата) и C_min (минимальная концентрация дарунавира в плазме) дарунавира были, соответственно, на 33 %, 31 % и 30 % ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовом периоде. Во время 3-го триместра беременности значения С_max, AUC_24ч и С_min дарунавира были, соответственно, на 29 %, 32 % и 50 % ниже по сравнению со значениями данных показателей в послеродовом периоде.

Фармакодинамика

Механизм действия

Дарунавир является ингибитором димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1), сродство к протеазе ВИЧ (KD) = 4,5·10^-12 М. Дарунавир избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц.

Фармакодинамика

Противовирусная активность in vitro Дарунавир проявляет активность против лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1, а также против лабораторных штаммов ВИЧ-2 в линиях остроинфицированных Т-лимфоцитов, мононуклеарных клетках переферической крови человека и моноцитах/макрофагах человека, с медианой значения 50 % эффективной концентрации (ЕС₅₀) от 1,2 до 8,5 нмоль/л (0,7-5,0 нг/мл). Дарунавир проявляет противовирусную активность in vitro по отношению к широкому спектру первичных изолятов ВИЧ-1 группы М (А, В, С, D, E, F, G) и группы О с ЕС₅₀ от <0,1 до 4,3 нмоль/л.

Эти значения ЕС₅₀ намного ниже диапазона концентраций, вызывающих токсичность в 50 % клеток (от 87 до >100 мкмоль/л).

Резистентность

Селекция резистентных к дарунавиру вирусов и ВИЧ-1 «дикого типа» in vitro была длительной (более 3 лет). Полученные вирусы не могли расти в присутствии концентраций дарунавира выше 400 нмоль/л. Вирусы, отобранные в этих условиях и демонстрирующие сниженную восприимчивость к дарунавиру (в 23-50 раз), содержали 2-4 аминокислотных замены в гене протеазы. Сниженная восприимчивость к дарунавиру в возникающих при селекции вирусах в данном эксперименте не может быть объяснена появлением этих мутаций гена протеазы.

По данным клинических исследований у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию, вирусологический ответ на дарунавир в комбинации с ритонавиром в низкой дозе снижался, когда в начале исследования присутствовали или в ходе лечения развивались 3 и более мутации, связанных с резистентностью к дарунавиру (V11I, V32I, L33F, I47V, 150V, I54L или M, T74P, L76V, I84V и L89V).

Кратность повышения ЕС₅₀ дарунавира по сравнению с исходной (FC) была связана со снижением вирусологического ответа. Были определены верхний и нижний клинические пороги в 10 и 40 раз. Изоляты с исходной FC 40 были резистентными.

Вирусы, выделенные у пациентов, получавших комбинацию дарунавир/ритонавир по 600/100 мг 2 раза в сутки, у которых развилась вирусологическая неудача в виде рецидива, и которые были восприимчивы к типранавиру в начале исследования, остались восприимчивыми к типранавиру после лечения в подавляющем большинстве случаев. Наиболее низкая частота развития резистентности наблюдалась у пациентов, ранее не получавших лечения средствами антиретровирусной терапии, которые впервые начали получать дарунавир в комбинации с другими препаратами антиретровирусной терапии.

Перекрестная резистентность

FC дарунавира была менее 10 для 90 % из 3309 клинических изолятов, резистентных к ампренавиру, атазанавиру, индинавиру, лопинавиру, нелфинавиру, ритонавиру, саквинавиру и/или типранавиру, что указывает, что вирусы, устойчивые к большинству ингибиторов протеазы, остаются восприимчивыми к дарунавиру.

Показания к применению

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей с массой тела от 40 кг, ранее получавших антиретровирусную терапию (в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными средствами).

Противопоказания к применению

• Гиперчувствительность к дарунавиру или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.
• Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью).
• Пациенты с массой тела менее 40 кг.
• Одновременный прием дарунавира в комбинации с ритонавиром в низких дозах с препаратами, клиренс которых преимущественно определяется изоферментом цитохрома Р450 CYP3A4 и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся: астемизол, алфузозин, колхицин (у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью), силденафил (применяющийся для терапии легочной артериальной гипертензии), терфенадин, мидазолам (перорально), триазолам, цизаприд, пимозид, ранолазин, сертиндол, кветиапин, препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), комбинация лопинавир/ритонавир, амиодарон, бепридил, дронедарон, хинидин, симвастатин, ловастатин, луразидон, гразопревир/элбасвир, аванафил, тикагрелор, дапоксетин, налоксегол, дабигатран, ивабрадин, ломитапид (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
• Одновременный прием с препаратами, содержащими рифампицин, а также с препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного, поскольку одновременное их применение может привести к снижению концентрации дарунавира в плазме, а следовательно ‒ к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.

С осторожностью

• У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (классы А и В по Чайлд-Пью).
• У пациентов с аллергией к сульфонамидам.
• У пациентов, которые во время беременности и в послеродовой период одновременно принимают препараты, которые могут уменьшать концентрацию дарунавира в плазме крови.
• У пациентов пожилого возраста (от 65 лет и старше).
• Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»): саквинавир; апиксабан, эдоксабан, ривароксабан; рифапентин; эверолимус; бетаметазон, будесонид, флутиказон, мометазон, преднизон, триамцинолон; боцепревир, телапревир, элвитегравир, глекапревир/пибрентасвир, симепревир; иринотекан; салметерол, тадалафил (для лечения легочной артериальной гипертензии).
• Следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»): дизопирамид, флекаинид, лидокаин (системно), мексилетин, пропафенон; кларитромицин, домперидон; флуконазол, изавуконазол, итраконазол, позаконазол, клотримазол, кетоконазол; фезотеродин, солифенацин; артеметер/лумефантрин; дазатиниб, нилотиниб, винбластин, винкристин; дексаметазон (системно); силденафил, тадалафил, варденафил (для лечения эректильной дисфункции).
• Следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»): фенобарбитал, фенитоин; вориконазол.

Беременность и лактация, фертильность, детский возраст

Полноценных исследований у беременных женщин по оценке влияния дарунавира на исход беременности не проводилось. Исследования на животных не выявили у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и фертильность. В исследованиях у крыс дарунавир не оказывал влияния на способность к размножению и фертильность.

Для наблюдения за влиянием на плод и организм матери создан Регистр случаев приёма антиретровирусных препаратов во время беременности (www.apregistry.com). Данный регистр является добровольным проспективным наблюдательным исследованием с целью сбора и оценки данных о влиянии приема антиретровирусных препаратов на исход беременности. Данные о применении дарунавира в первом триместре беременности достаточны для оценки его влияния на увеличение риска появления врожденных дефектов плода. К настоящему времени показано, что дарунавир не увеличивает риск возникновения врожденных дефектов плода.

Комбинация дарунавир/ритонавир при совместном приеме с базовой терапией оценивалась в клиническом исследовании с участием 36 беременных женщин во время второго и третьего триместров беременности. Фармакокинетические данные показали, что концентрации дарунавира и ритонавира во время беременности были ниже, чем в послеродовым периоде (6-12 недель). Вирусологический ответ сохранялся в обеих группах на протяжении всего исследования. Отсутствовала вертикальная передача вируса от матери к младенцу у 31 пациентки, принимавших антиретровирусную терапию вплоть до родоразрешения. Комбинация дарунавир/ритонавир хорошо переносилась при приеме во время беременности и в послеродовой период. Профиль безопасности в данном исследовании был сопоставим с таковым у взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ и принимающих комбинацию дарунавир/ритонавир.

Комбинацию препаратов Дарунавир/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза ее применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, способен ли дарунавир проникать в грудное молоко. Исследования на крысах показали, что препарат проникает в молоко. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей, связанный с воздействием на них дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие препарат Дарунавир, должны воздерживаться от грудного вскармливания.

Побочные действия

Наиболее частыми нежелательными реакциями во время клинических исследований и в пострегистрационном периоде были: диарея, тошнота, сыпь, головная боль и рвота. Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями были: острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, синдром восстановления иммунитета, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и лихорадка.

Нежелательные реакции приведены в соответствии с системно-органной классификацией и распределены по частоте возникновения. В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Нежелательные реакции, отмечавшиеся в клинических исследованиях и в ходе пострегистрационного опыта применения дарунавира, приведены в соответствии с классификацией MedDRA: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000) и очень редко (<1/10 000).

Нежелательные реакции, наблюдаемые во время клинических исследований и в пострегистрационном периоде при применении дарунавира в комбинации с ритонавиром

Описание отдельных нежелательных реакций

Сыпь. В клинических исследованиях в основном наблюдалась сыпь легкой и средней степени. Сыпь чаще всего проявлялась в течение первых 4-х недель терапии и исчезала при продолжении приема препарата. При развитии кожных реакций тяжелой степени см. раздел «Особые указания».

В ходе клинических исследований у пациентов, ранее получавших терапию, сыпь, независимо от ее причины, чаще возникала при применении схем лечения, содержащих дарунавир и ралтегравир, чем при приеме только дарунавира или только ралтегравира. Сыпь, обусловленная приемом препарата, появлялась со сходной частотой. Возникавшая в клинических исследованиях сыпь была легкой и средней степени тяжести, что не приводило к прекращению терапии.

Липодистрофия. Комбинированная антиретровирусная терапия (АРВТ) вызывает перераспределение жира (липодистрофию) у пациентов с ВИЧ. Липодистрофия проявлялась потерей периферической и лицевой подкожной жировой клетчатки, увеличением внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофией молочных желез и накоплением дорсоцервикального жира («бычий горб»).

Нарушения со стороны обмена веществ. Комбинированная АРВТ вызывает нарушения обмена веществ, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной ткани. Повышение активности креатинфосфокиназы, миалгия, миозит и рабдомиолиз (редко) отмечались при использовании ингибиторов протеазы, особенно в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Были отмечены случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии или длительное время получающих комбинированную АРВТ. Частота возникновения остеонекроза неизвестна.

Синдром восстановления иммунитета. У пациентов с ВИЧ-инфекцией и тяжелой степенью иммунодефицита в начале комбинированной АРВТ могут возникать воспалительные реакции на бессимптомно протекающие или остаточные инфекции. Также наблюдались аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса). Однако время до начала заболевания может варьироваться и такие заболевания могут развиваться спустя месяцы после начала терапии.

Кровотечения у пациентов с гемофилией. Наблюдалось увеличение частоты спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получающих антиретровирусные препараты из группы ингибиторов протеазы.

Пациенты с коинфекциями вирусом гепатита В и/или С. У пациентов с данными инфекциями чаще обнаруживалось повышение активности печеночных трансаминаз, чем у пациентов без сопутствующего вирусного гепатита В и/или С.

Дети

Частота, тип и степень тяжести нежелательных реакций при применении дарунавира у детей и подростков сравнимы с таковыми у взрослых пациентов.

Взаимодействие с лекарственными средствами и другими веществами

Все исследования по определению взаимодействия проводились только на взрослых. Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изоферментов CYP3A, CYP2D6 и Р-гликопротеина. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и препаратов, которые преимущественно метаболизируются изоферментами CYP3A и (или) CYP2D6, или переносятся Р-гликопротеином, может вызывать повышение концентраций таких препаратов в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной появления нежелательных явлений.

Не допускается совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с лекарственными препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от изофермента CYP3A, и повышение системного уровня которых может сопровождаться развитием серьезных и (или) угрожающих жизни явлений (узкий терапевтический диапазон). Общий фармакокинетический усиливающий эффект ритонавира заключался в увеличении системного уровня дарунавира примерно в 14 раз при однократном приеме дарунавира в дозе 600 мг в сочетании с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки. Таким образом, дарунавир необходимо использовать в сочетании с только низкими дозами ритонавира как фармакокинетического «усилителя».

Комбинацию дарунавир/ритонавир не следует использовать с другими антиретровирусными препаратами, которые требуют использования ритонавира в качестве фармакокинетического «усилителя».

В клиническом исследовании с использованием смеси лекарственных препаратов, метаболизируемых цитохромами CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, отмечалось повышение активности CYP2C9 и CYP2C19 и ингибирование активности CYP2D6 в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир, что может быть обусловлено присутствием низкой дозы ритонавира. Совместное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными препаратами, метаболизируемыми преимущественно изоферментом CYP2D6 (например, флекаинидом, пропафеноном, метопрололом), может приводить к повышению концентрации данных препаратов в плазме, что способно вызвать усиление или продление их терапевтического эффекта и нежелательных реакций. Совместное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными препаратами, преимущественно метаболизируемыми CYP2C9 (например, варфарином) и изоферментом CYP2C19 (например, метадоном), может приводить к снижению системного уровня этих лекарственных средств, что способно вызвать снижение или сокращение их терапевтического эффекта.

Хотя эффект в отношении CYP2C8 изучался только in vitro, совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с лекарственными препаратами, преимущественно метаболизируемыми CYP2C8 (например, паклитакселом, росиглитазоном, репаглинидом), может приводить к снижению системного уровня этих лекарственных средств, что способно вызвать снижение или сокращение их терапевтического эффекта.

Ритонавир ингибирует транспортные молекулы Р-гликопротеина, ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ, и его применение с субстратами этих транспортных молекул может привести к повышению концентраций этих препаратов в плазме (например, дабигатрана этексилат, дигоксин, статины и бозентан).

Лекарственные препараты, влияющие на концентрацию дарунавира/ритонавира

В метаболизме дарунавира и ритонавира участвует изофермент CYP3A. Лекарственные препараты, индуцирующие активность изофермента CYP3A, предположительно усилят клиренс дарунавира и ритонавира, вызывая снижение концентраций этих препаратов в плазме, что может приводить к снижению терапевтического эффекта и развитию резистентности (например, эго касается рифампицина, зверобоя и лопинавира). Совместное применение дарунавира и ритонавира с другими лекарственными препаратами, ингибирующими изофермент CYP3А, может снижать клиренс дарунавира и ритонавира и повышать их концентрацию в плазме (например, индинавир, системные азолы, в частности, кетоконазол и клотримазол). Совместное применение с мощными ингибиторами CYP3А4 не рекомендуется, следует соблюдать осторожность. Эти взаимодействия описаны ниже в таблице.

Таблица взаимодействий между препаратами

Приведенный ниже список примеров взаимодействий между лекарственными средствами не является исчерпывающим, и поэтому для получения информации, связанной с путями метаболизма, путями взаимодействия, потенциальными рисками и действиями, которые необходимо предпринять в случае совместного применения, следует обращаться к соответствующей инструкции лекарственного препарата, используемого совместно с дарунавиром.

Взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир и антиретровирусными и прочими лекарственными средствами приведены в таблице ниже (не определено сокращается как «Н/О»). Направление стрелки для каждого параметра фармакокинетики основано на 90 % доверительном интервале для среднего геометрического соотношения, которое может находиться в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона 80-125 %.

Ряд исследований взаимодействия (обозначенные # в таблице ниже) был проведен с использованием доз дарунавира ниже рекомендуемых или с другим режимом дозирования. Эффекты в отношении совместно применяемых лекарственных препаратов могут, таким образом, быть недооценены, вследствие этого может быть показан клинический мониторинг безопасности.

Таблица 1. Взаимодействие дарунавира с другими препаратами

Лекарственный препарат, применяемый совместно с комбинацией дарунавир/ритонавир	Взаимодействие Среднее геометрическое изменение (%)	Рекомендации по совместному применению
АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ
Ингибиторы интегразы
Долутегравир	AUC долутегравира ↓ 22 % С24ч долутегравира 38 % Сmax долутегравира ↓ 11 % дарунавир ↔ * *На основании сравнений между исследованиями с использованием исторических данных по фармакокинетике.	Комбинацию дарунавир/ритонавир и долутегравир можно использовать без коррекции дозы.
Элвитегравир	AUC элвитегравира ↔ Cmin элвитегравира ↔ Сmax элвитегравира ↔ AUC дарунавира ↔ Cmin дарунавира ↓ 17 % Сmax дарунавира ↔	При совместном применении комбинации дарунавир/ ритонавир (600 /100 мг 2 раза в сутки) в сочетании с элвитегравиром доза элвитегравира должна составлять 150 мг 1 раз в сутки. Фармакокинетика и рекомендации по дозированию для других доз дарунавира или для комбинации элвитегравир/кобицистат не установлены. Таким образом, совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир в любой дозе, кроме 600/100 мг 2 раза в сутки, в сочетании с элвитегравиром не рекомендуется. Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир и элвитегравира с кобицистатом не рекомендуется.
Ралтегравир	В результате некоторых клинических исследований было предположено, что ралтегравир может вызывать умеренное снижение концентрации дарунавира в плазме.	В настоящее время предполагается, что эффект ралтегравира на концентрацию дарунавира в плазме не является клинически значимым. Комбинацию дарунавир/ритонавир и ралтегравир можно применять без коррекции дозы.
Нуклеозидные/ненуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)
Диданозин 400 мг 1 раз в сутки	AUC диданозина ↓ 9 % Cmin диданозина Н/О Сmax диданозина ↓ 16% AUC дарунавира ↔ Cmin дарунавира ↔ Сmax дарунавира ↔	Комбинацию дарунавир/ритонавир и диданозин можно применять без коррекции дозы. Диданозин необходимо принимать натощак, таким образом, его следует принимать за 1 час до или через 2 часа после приёма комбинации дарунавир/ритонавир с пищей.
Тенофовира дизопроксил 245 мг 1 раз в сутки**	AUC тенофовира ↑ 22 % Cmin тенофовира ↑ 37 % Сmax тенофовира ↑ 24 % #AUC дарунавира ↑ 21 % #Cmin дарунавира ↑ 24 % #Сmax дарунавира ↑ 16 % (↑ концентрации тенофовира вследствие влияния на опосредованный MDR-1 транспорт в почечных канальцах)	При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир с тенофовиром может быть показан мониторинг функции почек, в особенности у пациентов с системными или почечными заболеваниями, либо при использовании нефротоксичных препаратов.
Эмтрицитабин/тенофовира алафенамид	Тенофовира алафенамид ↔ Тенофовир ↑	Рекомендуемая доза комбинации эмтрицитабина/тенофовира алафенамида – 200/10 мг при совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир.
Абакавир Эмтрицитабин Ламивудин Ставудин Зидовудин	Не изучалось. На основании путей элиминации прочих НИОТ (зидовудина, эмтрицитабина, ставудина, ламивудина), которые экскретируются преимущественно почками, и абакавира, в метаболизме которого не участвует CYP450, никаких взаимодействий между этими лекарственными препаратами и комбинацией дарунавир/ритонавир не предполагается.	Комбинация дарунавир/ритонавир может применяться с этими НИОТ без коррекции дозы.
Ненуклеозидные/ненуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки	AUC эфавиренза ↑ 21 % Cmin эфавиренза ↑ 17 % Сmax эфавиренза ↑ 15 % #AUC дарунавира ↓ 13 % #Cmin дарунавира ↓ 31 % #Сmax дарунавира ↓ 15 % (↑ концентрации эфавиренза вследствие ингибирования CYP3A) (↓ концентрации дарунавира вследствие индукции CYP3A)	При применении комбинации дарунавир/ритонавир в сочетании с эфавирензом может потребоваться клинический мониторинг токсичности в отношении центральной нервной системы, связанный с повышенной концентрацией эфавиренза. Приём эфавиренза в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир в дозе 800/100 мг 1 раз в сутки может приводить к субоптимальному значению Cmin дарунавира. Если эфавиренз потребуется принимать в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир, следует использовать режим 600/100 мг 2 раза в сутки.
Этравирин 100 мг 2 раза в сутки	AUC этравирина ↓ 37 % Cmin этравирина ↓ 49 % Сmax этравирина ↓ 32 % AUC дарунавира ↑ 15 % Cmin дарунавира ↔ Сmax дарунавира ↔	Комбинацию дарунавир/ритонавир с этравирином 200 мг 2 раза в сутки можно использовать без коррекции дозы.
Невирапин 200 мг 2 раза в сутки	AUC невирапина ↑ 27 % Cmin невирапина ↑ 47 % Сmax невирапина ↑ 18 % #дарунавир: концентрации соответствовали историческим данным (↑ концентрации невирапина вследствие ингибирования CYP3A)	Комбинацию дарунавир/ритонавир с невирапином можно использовать без коррекции дозы.
Рилпивирин 150 мг 1 раз в сутки	AUC рилпивирина ↑ 130 % Cmin рилпивирина ↑ 178 % Сmax этравирина ↑ 79 % AUC дарунавира ↔ Cmin дарунавира ↓ 11 % Сmax дарунавира ↔	Комбинацию дарунавир/ритонавир с рилпивирином можно использовать без коррекции дозы.
Ингибиторы протеазы ВИЧ без дополнительного применения низких доз ритонавира **
Атазанавир 300 мг 1 раз в сутки	AUC атазанавира ↔ Cmin атазанавира ↑ 52 % Сmax атазанавира ↓ 11 % #AUC дарунавира ↔ #Cmin дарунавира ↔ #Сmax дарунавира ↔ Атазанавир: сравнение атазанавира/ритонавира 300/100 мг 1 раз в сутки и атазанавира 300 мг 1 раз в сутки в сочетании с дарунавиром/ритонавиром 400/100 мг 2 раза в сутки. Дарунавир: сравнение дарунавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза в сутки с дарунавиром/ ритонавиром 400/100 мг 2 раза в сутки в сочетании с атазанавиром 300 мг 1 раз в сутки.	Комбинацию дарунавир/ритонавир и атазанавир можно использовать без коррекции дозы.
Индинавир 800 мг 2 раза в сутки	AUC индинавира ↑ 23 % Cmin индинавира ↑ 125 % Сmax индинавира ↔ #AUC дарунавира ↑ 24 % #Cmin дарунавира ↑ 44 % #Сmax дарунавира ↑ 11 % Индинавир: сравнение индинавира/ритонавира 800/100 мг 2 раза в сутки с индинавиром/дарунавиром/ ритонавиром 800/400/100 мг 2 раза в сутки. Дарунавир: сравнение дарунавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза в сутки с дарунавиром/ритонавиром 400/100 мг в сочетании с индинавиром 800 мг 2 раза в сутки.	При использовании в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир может потребоваться коррекция дозы индинавира с 800 мг 2 раза в сутки до 600 мг 2 раза в сутки в случае непереносимости.
Саквинавир 1000 мг 2 раза в сутки	AUC саквинавира ↓ 6 % Cmin саквинавира ↓ 18 % Сmax саквинавира ↓ 6 % #AUC дарунавира ↓ 26 % #Cmin дарунавира ↓ 42 % #Сmax дарунавира ↓ 17 % Саквинавир: сравнение саквинавира/ритонавира 1000/100 мг 2 раза в сутки и саквинавира/дарунавира/ ритонавира 1000/400/100 мг 2 раза в сутки. Дарунавир: сравнение дарунавира/ритонавира 400/100 мг 2 раза в сутки и дарунавира/ритонавира 400/100 мг в сочетании с саквинавиром 1000 мг 2 раза в сутки.	Комбинацию дарунавир/ритонавир не рекомендуется применять с саквинавиром.
Ингибиторы протеазы ВИЧ - в сочетании с низкими дозами ритонавира**
Лопинавир/ритонавир 400/100 мг 2 раза в сутки	AUC лопинавира ↑ 9 % Cmin лопинавира ↑ 23 % Сmax лопинавира ↓ 2 % AUC дарунавира ↓ 38 %* Cmin дарунавира ↓ 51 %* Сmax дарунавира ↓ 21 %*	Вследствие снижения концентрации (AUC) дарунавира на 40 % подходящие дозы этой комбинации не установлены. Таким образом, совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с комбинированным препаратом, включающим лопинавир/ритонавир, противопоказано.
Лопинавир/ритонавир 533/133,3 мг 2 раза в сутки	AUC лопинавира ↔ Cmin лопинавира ↑ 13 % Сmax лопинавира ↑ 11 % AUC дарунавира ↓ 41 % Cmin дарунавира ↓ 55 % Сmax дарунавира ↓ 21 % *на основании не нормализованных по дозе значений
АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ CCR5
Маравирок 150 мг 2 раза в сутки	AUC маравирока ↑ 305 % Cmin маравирока Н/О Сmax маравирока ↑ 129 % Концентрации дарунавира и ритонавира согласовывались с историческими данными.	При применении в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир доза маравирока должна составлять 150 мг 2 раза в сутки.
АНТАГОНИСТЫ а1-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
Алфузозин	На основании теоретических соображений дарунавир должен повышать концентрацию алфузозина в плазме (за счёт ингибирования CYP3A).	Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и алфузозина противопоказано.
АНЕСТЕТИКИ
Алфентанил	Не изучалось. В метаболизме алфентанила участвует изофермент CYP3A, вследствие этого он может ингибироваться комбинацией дарунавир/ритонавир.	При совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир может потребоваться снижение дозы алфентанила, а также мониторинг рисков длительного или отсроченного угнетения дыхания.
АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ / АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
Дизопирамид Флекаинид Лидокаин (системно) Мексилетин Пропафенон	Не изучалось. Предполагается, что комбинация дарунавир/ритонавир повысит концентрацию этих антиаритмических препаратов в плазме (ингибирование изоферментов CYP3A и (или) CYP2D6).	Необходимо соблюдение мер предосторожности, кроме того, рекомендуется мониторинг терапевтической концентрации (при наличии такой возможности) этих антиаритмических препаратов при совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир.
Амиодарон Бепридил Дронедарон Хинидин Ранолазин Ивабрадин		Противопоказано применение комбинации дарунавир/ритонавир с амиодароном, бепридилом, дронедароном, ивабрадином, хинидином или ранолазином.
Дигоксин 0,4 мг однократно	AUC дигоксина ↑ 61 % Cmin дигоксина Н/О Сmax дигоксина ↑ 29 % (↑ концентрации дигоксина вследствие вероятного ингибирования Р-гликопротеина)	Поскольку дигоксин характеризуется узким терапевтическим диапазоном, в случае назначения дигоксина пациентам, получающим комбинацию дарунавир/ритонавир, первоначально рекомендуется использовать минимальную возможную дозу дигоксина. Далее следует проводить аккуратную титрацию дозы дигоксина с целью достижения желаемого клинического эффекта на фоне оценки общего клинического состояния пациента.
АНТИБИОТИКИ
Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки	AUC кларитромицина ↑57 % Cmin кларитромицина ↑ 174 % Сmax кларитромицина ↑ 26 % #AUC дарунавира ↓ 13 % #Cmin дарунавира ↑ 1 % #Сmax дарунавира ↓17 % Концентрации 14-ОНкларитромицина не выявлялись при совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир (↑ концентрации кларитромицина вследствие ингибирования изофермента CYP3A и возможного ингибирования Р-гликопротеина).	Рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении кларитромицина в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир. У пациентов с нормальной функцией почек комбинация дарунавир/ритонавир в сочетании с кларитромицином может быть назначена без коррекции дозы. Рекомендованную дозу кларитромицина у пациентов с нарушением функции почек следует выбирать согласно инструкции по медицинскому применению кларитромицина.
АНТИКОАГУЛЯНТЫ / АНТИАГРЕГАНТЫ
Апиксабан Эдоксабан Ривароксабан	Не изучалось. Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с антикоагулянтами может повысить их концентрацию, что может привести к увеличению риска кровотечений (ингибирование изофермента CYP3A и (или) Р-гликопротеина).	Применение комбинации дарунавир/ритонавир с этими антикоагулянтами не рекомендуется.
Дабигатран Тикагрелор	Не изучалось. Совместное применение с комбинацией дарунавир/ритонавир может приводить к существенному повышению концентрации дабигатрана или тикагрелора.	Применение комбинации дарунавир/ритонавир с дабигатраном и тикагрелором противопоказано. Рекомендуется применение других антитромбоцитарных препаратов, на которые не влияет ингибирование или индукция CYP (например, прасугрел).
Варфарин	Не изучалось. При совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир возможно изменение концентрации варфарина.	При совместном применении варфарина с комбинацией дарунавир/ритонавир рекомендуется мониторинг международного нормализованного отношения (МНО).
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Фенобарбитал Фенитоин	Не изучалось. Фенобарбитал и фенитоин предположительно вызовут снижение концентраций дарунавира и ритонавира в плазме (индукция ферментов CYP450).	Комбинацию дарунавир/ритонавир не следует применять в сочетании с этими лекарственными средствами.
Карбамазепин 200 мг 2 раза в сутки	AUC карбамазепина ↑ 45 % Cmin карбамазепина ↑ 54 % Сmax карбамазепина ↑ 43 % AUC дарунавира ↔ Cmin дарунавира ↓ 15 % Сmax дарунавира ↔	Коррекция дозы комбинации дарунавир/ритонавир не рекомендуется. Если потребуется применение комбинации дарунавир/ритонавир с карбамазепином, необходим мониторинг потенциальных связанных с карбамазепином нежелательных явлений. Следует контролировать концентрацию карбамазепина, кроме того, требуется титрация его дозы с целью обеспечения адекватного ответа. На основании полученных результатов дозу карбамазепина в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир может потребоваться снизить на 25 % - 50 %.
Клоназепам	Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир и клоназепама может привести к повышению концентрации клоназепама в плазме (ингибирование CYP3A).	При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир и клоназепама рекомендуется клинический мониторинг.
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
Пароксетин 20 мг 1 раз в сутки	AUC пароксетина ↓ 39 % Cmin пароксетина ↓ 37 % Сmax пароксетина ↓ 36 % #AUC дарунавира ↔ #Cmin дарунавира ↔ #Сmax дарунавира ↔	В случае совместного применения антидепрессантов с комбинацией дарунавир/ ритонавир рекомендуемым подходом является титрация дозы антидепрессанта на основании клинической оценки ответа на этот препарат. Кроме того, за пациентами, получающими стабильные дозы антидепрессантов, которые начинают терапию комбинацией дарунавир/ ритонавир, следует наблюдать на предмет ответа на антидепрессанты.
Сертралин 50 мг 1 раз в сутки	AUC сертралина ↓ 49 % Cmin сертралина ↓ 49 % Сmax сертралина ↓ 44 % #AUC дарунавира ↔ #Cmin дарунавира ↓ 6 % #Сmax дарунавира ↔
Амитриптилин Дезипрамин Имипрамин Нортриптилин Тразодон	Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с этими антидепрессантами может повысить концентрацию антидепрессантов (ингибирование CYP2D6 и (или) CYP3A).	При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир с этими антидепрессантами рекомендуется клинический мониторинг, кроме того, может потребоваться коррекция дозы этих антидепрессантов.
ПРОТИВОРВОТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Домперидон	Не изучалось.	При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир с домперидоном следует соблюдать осторожность и наблюдать за побочными реакциями, связанными с домперидоном.
ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Вориконазол	Не изучалось. Ритонавир может снижать концентрацию вориконазола в плазме (индукция ферментов CYP450).	Вориконазол не следует применять в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир за исключением случаев, когда на основании оценки соотношения риска и пользы необходимо применение вориконазола.
Флуконазол Изавуконазол Итраконазол Позаконазол	Не изучалось. Комбинация дарунавир/ритонавир может повышать концентрацию противогрибковых препаратов в плазме, позаконазол, изавуконазол, итраконазол или флуконазол могут повышать концентрацию дарунавира (ингибирование изофермента CYP3A и Р-гликопротеина).	Необходимо соблюдать осторожность, рекомендуется клинический мониторинг. Если требуется совместное применение, то суточная доза итраконазола не должна превышать 200 мг.
Клотримазол	Не изучалось. Совместное системное применение клотримазола и комбинации дарунавир/ритонавир может повышать концентрацию дарунавира и (или) клотримазола в плазме. AUC24ч дарунавира ↑ 33 % (на основании популяционной модели фармакокинетики).	Если требуется совместное применение с клотримазолом, необходимо соблюдать осторожность, рекомендуется клинический мониторинг.
Кетоконазол 200 мг 2 раза в сутки	AUC кетоконазола ↑ 212 % Cmin кетоконазола ↑ 868 % Сmax кетоконазола ↑ 111 % AUC дарунавира ↑ 42 % Cmin дарунавира ↑ 73 % Сmax дарунавира ↑ 11 % (ингибирование CYP3A).	При использовании комбинации дарунавир/ритонавир необходимо соблюдать осторожность, рекомендуется клинический мониторинг. Если требуется совместное применение, то суточная доза кетоконазола не должна превышать 200 мг.
ПРОТИВОПОДАГРИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ
Колхицин	Не изучалось. Совместное применение колхицина и комбинации дарунавир/ритонавир может повышать концентрацию колхицина (ингибирование изофермента CYP3A и (или) Р-гликопротеина).	Если требуется терапия комбинацией дарунавир/ритонавир, пациентам с нормальной функцией печени или почек, рекомендуется снижение дозы колхицина или приостановка приёма этого препарата. Пациентам с нарушением функции печени или почек противопоказано применять колхицин в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир.
ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Артеметер/лумефантрин 80/480 мг, 6 доз через 0, 8, 24, 36, 48 и 60 часов	AUC артеметера ↓ 16 % Cmin артеметера ↔ Сmax артеметера ↓ 18 % AUC дигидроартемизинина ↓ 18 % Cmin дигидроартемизинина ↔ Сmax дигидроартемизинина ↓ 18 % AUC лумефантрина ↑ 175 % Cmin лумефантрина ↑ 126 % Сmax лумефантрина ↑ 65 % AUC дарунавира ↔ Cmin дарунавира ↓ 13 % Сmax дарунавира ↔	Комбинация дарунавир/ритонавир может применяться в сочетании с артеметером/лумефантрином без коррекции дозы; тем не менее, вследствие повышения концентрации лумефантрина данную комбинацию следует применять с осторожностью.
ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Рифампицин Рифапентин	Не изучалось. Рифапентин и рифампицин являются мощными индукторами изофермента CYP3A, они вызывали выраженное снижение концентраций других ингибиторов протеаз, что может приводить к вирусологической неэффективности и развитию резистентности (индукция ферментов CYP450). В ходе попыток преодолеть снижение концентрации посредством повышения дозы других ингибиторов протеаз в сочетании с низкими дозами ритонавира наблюдалась высокая частота реакций со стороны печени, связанных с рифампицином.	Применение рифапентина с комбинацией дарунавир/ритонавир не рекомендуется. Противопоказана комбинированная терапия рифампицином с комбинацией дарунавир/ритонавир.
Рифабутин 150 мг 1 раз в 2 дня	AUC*** рифабутина ↑ 55 % Cmin*** рифабутина ↑ Н/О Сmax*** рифабутина ↔ AUC дарунавира ↑ 53 % Cmin дарунавира ↑ 68 % Сmax дарунавира ↑ 39 % ***сумма активных производных рифабутина (исходный препарат + 25-О-дезацетильный метаболит). В исследовании взаимодействия наблюдались сравнимые суточные системные концентрации рифабутина при приёме в дозе 300 мг 1 раз в сутки в виде монотерапии и 150 мг через день в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) с примерно десятикратным увеличением суточного уровня активного метаболита (25-О-дезацетилрифабутина). Кроме того, AUC суммы активных производных рифабутина (исходного препарата + 25-О-дезацетильного метаболита) повысилось в 1,6 раза, в то время как значение Сmax оставалось сопоставимым. В настоящее время отсутствуют данные по сравнению со стандартной дозой 150 мг раз в сутки. Рифабутин является индуктором и субстратом изофермента CYP3A. При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир с рифабутином (150 мг через день) наблюдалось повышение системной концентрации дарунавира.	Пациентам, получающим комбинацию дарунавир/ритонавир, рекомендуется снижение дозы рифабутина на 75 % от обычной дозы 300 мг/сут (например, 150 мг через день), а также более частый мониторинг по поводу связанных с рифабутином нежелательных явлений. В случае проблем со стороны безопасности необходимо рассмотреть дальнейшее увеличение интервала между приёмами рифабутина и (или) мониторинг концентрации рифабутина. Необходимо изучить официальные рекомендации по надлежащей терапии туберкулеза у ВИЧ-инфицированных пациентов. На основании профиля безопасности комбинации дарунавир/ритонавир увеличение дозы ритонавира на фоне терапии рифабутином не требует коррекции дозы комбинации дарунавир/ритонавир. На основании фармакокинетического моделирования это снижение дозы на 75 % также касается пациентов, получающих рифабутин в дозе, отличающейся от 300 мг/сут.
ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Дазатиниб Нилотиниб Винбластин Винкристин Эверолимус Иринотекан	Не изучалось. Предполагается, что комбинация дарунавир/ритонавир будет повышать концентрацию этих противоопухолевых препаратов в плазме (ингибирование изофермента CYP3A).	При совместном применении этих лекарственных препаратов с комбинацией дарунавир/ритонавир возможно повышение их концентрации, таким образом, возможно увеличение нежелательных явлений, обычно наблюдаемых при применении данных лекарственных средств. Необходимо соблюдать осторожность при назначении какого-либо из этих противоопухолевых препаратов в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир. Совместное применение эверолимуса или иринотекана с комбинацией дарунавир/ритонавир не рекомендуется.
АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ/НЕЙРОЛЕПТИКИ
Кветиапин	Не изучалось. Предполагается, что комбинация дарунавир/ ритонавир повысит концентрацию этого антипсихотического препарата в плазме (ингибирование изофермента CYP3A).	Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с кветиапином противопоказано, поскольку возможно увеличение связанной с кветиапином токсичности. Повышение концентраций кветиапина может приводить к коме.
Перфеназин Рисперидон Тиоридазин Пимозид Сертиндол Луразидон	Не изучалось. Предполагается, что комбинация дарунавир/ритонавир повысит концентрацию этих антипсихотических препаратов в плазме (ингибирование изоферментов CYP3A, CYP2D6 и (или) Р-гликопротеина).	В случае совместного применения этих препаратов с комбинацией дарунавир/ри Способ применения и дозы Внутрь. Терапия должна назначаться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-инфекции. Препарат Дарунавир всегда следует назначать в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Возможность назначения ритонавира должна быть рассмотрена до начала терапии комбинацией дарунавир/ритонавир. Пациенты должны быть проинструктированы о приеме препарата Дарунавир с низкой дозой ритонавира во время еды или не позднее 30 минут после завершения приема пищи. Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира. После начала терапии препаратом Дарунавир пациенты не должны изменять или прекращать терапию без консультации с лечащим врачом. Взрослые пациенты Пациенты, ранее не получавшие ингибиторы протеазы Пациенты, ранее получавшие ингибиторы протеазы Пациенты, не имеющие мутаций, вызывающих резистентность к дарунавиру* (с плазменным уровнем РНК ВИЧ-1 <100 000 копий/мл и количеством CD4+ клеток ≥100 х 106/л) Пациенты, имеющие по крайней мере 1 мутацию, вызывающую резистентность к дарунавиру* 800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира, во время еды 800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира, во время еды 600 мг 2 раза в сутки в комбинации со 100 мг ритонавира, во время еды Примечание: * Мутации, вызывающие резистентность к дарунавиру: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, Т74Р, L76V, I84V и L89V Для пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы, рекомендуется проведение генотипических анализов. При невозможности проведения таких анализов, пациентам, ранее не получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию дарунавир/ритонавир 1 раз в день в дозе 800 мг/100 мг, а пациентам, ранее получавшим ингибиторы протеазы ‒ 2 раза в день в дозе 600 мг/100 мг. Ритонавир (100 мг) используется в качестве усилителя фармакокинетики дарунавира. Дети Препарат Дарунавир 300 мг применяется в детской практике. Рекомендуемая доза комбинации дарунавир/ритонавир для детей с массой тела более 40 кг, ранее получавших антиретровирусную терапию, составляет 600 мг дарунавира и 100 мг ритонавира 2 раза в сутки. Нельзя допускать превышения рекомендуемой дозы. Пациенты пожилого возраста Информация по применению у пожилых пациентов ограничена, поэтому дарунавир в комбинации с ритонавиром у пациентов данной возрастной группы следует применять с осторожностью. Пациенты с нарушениями функции печени Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. При применении препарата Дарунавир у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (классы А и В по Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется, но необходимо соблюдать осторожность. Информация по применению комбинированной терапии дарунавир/ритонавир при тяжелых нарушениях функции печени отсутствует; следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным. Применение комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по Чайлд-Пью) противопоказано. Пациенты с нарушениями функции почек У пациентов с нарушениями функции почек изменение доз в комбинации дарунавир/ритонавир не требуется. Беременность и послеродовой период Не требуется коррекции дозы комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов во время беременности и в послеродовой период. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов, одновременно принимающих препараты, которые могут уменьшать концентрацию дарунавира в плазме крови. Пропуск приема комбинации Дарунавир/ритонавир После начала терапии препаратом Дарунавир пациенты не должны пропускать очередной прием препарата, а также изменять или прекращать терапию без консультации с лечащим врачом. Данные рекомендации основаны на периоде полувыведения дарунавира в присутствии ритонавира и установленном режиме приема препарата через каждые 24 часа. Если прием комбинации дарунавир/ритонавир назначен 1 раз в сутки и опоздание в приеме составило менее 12 ч, то пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей и возобновить обычный режим дозирования; если опоздание в приеме составило более 12 ч, то пропущенную дозу принимать не следует; следующую дозу принимают в обычное время. Данные рекомендации основаны на 15-часовом периоде полувыведения дарунавира в присутствии ритонавира и установленном режиме приема препарата через каждые 12 часов. Если прием комбинации дарунавир/ритонавир назначен 2 раза в сутки и опоздание в приеме составило менее 6 ч, то пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей и возобновить обычный режим дозирования; если опоздание в приеме составило более 6 ч, то пропущенную дозу принимать не следует; следующую дозу принимают в обычное время. Передозировка Симптомы. Сведения об острой передозировке при приеме дарунавира в комбинации с ритонавиром у людей ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3200 мг дарунавира в виде раствора и до 1600 мг в виде таблеток дарунавира в комбинации с ритонавиром, при этом неблагоприятных эффектов не отмечено. Лечение. Специфический антидот неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. Дарунавир преимущественно связывается с белками плазмы, поэтому значимое удаление активной субстанции методом диализа маловероятно. Меры предосторожности и особые указания Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ, в том числе половым путем. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности. На фоне терапии препаратом необходимо проводить регулярную оценку вирусологического ответа. В случае отсутствия или потери вирусологического ответа необходимо провести исследование на наличие резистентности. Дарунавир преимущественно связывается с альфа-1-кислым гликопротеином плазмы. Степень связывания зависит от концентрации свободного альфа-1-кислого гликопротеина. Таким образом, нельзя исключать влияние препаратов с большим сродством к альфа-1-кислому гликопротеину плазмы на концентрацию свободного дарунавира. Пациенты, ранее получавшие лечение - прием препарата 1 раз в сутки Комбинация дарунавир/ритонавир не должна применяться с частотой 1 раз в сутки у пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы и имеющих, по крайней мере, одну мутацию, вызывающую резистентность к дарунавиру (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, Т74Р, L76V, I84V и L89V) или с плазменным уровнем РНК ВИЧ-1 ≥100 000 копий/мл и количеством CD4+ клеток < 100 × 106/л. Применение комбинации дарунавир/ритонавир совместно с оптимизированной базовой терапией (ОБТ), включающей 2 и более препарата класса НИОТ, не изучалось у таких пациентов. Данные о применении у пациентов с ВИЧ-1 других групп, за исключением группы В, ограничены. Пациенты пожилого возраста Информация о лечении комбинацией дарунавир/ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена, необходимо соблюдать осторожность при лечении таких пациентов препаратом Дарунавир, поскольку у них чаще встречается дисфункция печени и они чаще страдают сопутствующими заболеваниями или принимают комбинированную терапию. Прием с ритонавиром Дарунавир всегда следует назначать с низкой дозой ритонавира в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Поэтому перед началом терапии дарунавиром необходимо ознакомиться с общей характеристикой лекарственного препарата/инструкцией по медицинскому применению ритонавира. Абсолютная биодоступность после разового приема 600 мг дарунавира составила примерно 37 % и увеличилась примерно до 82 % после приема дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Суммарный эффект улучшения фармакокинетики дарунавира ритонавиром выразился примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после приема одной дозы этого препарата (600 мг) в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Таким образом, препарат Дарунавир необходимо принимать только в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя. Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, и поэтому дозу ритонавира не рекомендуется повышать. Таблетки Дарунавир (дозировки 400 мг, 600 мг) содержат желтый краситель «солнечный закат» (Е110) и поэтому могут вызывать аллергические реакции. Беременность Препарат Дарунавир следует использовать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза превышает возможный риск. При совместном применении с препаратами, которые могут привести к снижению концентрации дарунавира у беременных женщин, следует соблюдать осторожность. Кожные реакции тяжелой степени У 0,4% пациентов при приеме препарата Дарунавир были зафиксированы кожные реакции тяжелой степени, которые могут сопровождаться лихорадкой и/или увеличением активности печеночных трансаминаз. DRESS синдром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями) и синдром Стивенса-Джонсона фиксировался редко (< 0.1%). В пострегистрационном периоде сообщалось о развитии токсического эпидермального некролиза и острого генерализованного экзантематозного пустулеза. При возникновении признаков или симптомов кожных реакций тяжелой степени (сыпь тяжелого течения или сыпь, сопровождаемая лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болями в мышцах или суставах, волдырями, поражениями ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом и/или эозинофилией и др.) прием препарата Дарунавир необходимо немедленно прекратить. Сыпь чаще наблюдалась у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию и принимающих одновременно ралтегравир и комбинацию дарунавир/ритонавир по сравнению с пациентами, получавшими по отдельности ралтегравир или комбинацию дарунавир/ритонавир. Дарунавир содержит сульфонамидную группу. Применение препарата Дарунавир пациентами с аллергией на сульфонамиды должно производиться с осторожностью. Пациенты с сопутствующими заболеваниями Пациенты с заболеваниями печени Данные по применению комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют, следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным. Прием комбинации дарунавир/ритонавир противопоказан у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью). Основываясь на данных, что стабильные фармакокинетические параметры при применении дарунавира у пациентов с легким и умеренной степени нарушением функции печени (класс А и В по Чайлд-Пью) сравнимы с параметрами у здоровых лиц, коррекции дозы пациентам с легкой и умеренной степени нарушениями функции печени (класс А и В по Чайлд-Пью) не требуется, однако следует с осторожностью применять комбинацию дарунавир/ритонавир у этих пациентов. Гепатотоксичность При применении комбинации дарунавир/ритонавир возможно развитие гепатита, вызванного применением лекарственных препаратов (например, острый гепатит, цитолитический гепатит). Гепатит наблюдался у 0,5 % пациентов, получающих комбинированную терапию дарунавир/ритонавир. У пациентов с нарушениями функции печени, в том числе с хроническим активным гепатитом В или С, имеется повышенный риск развития тяжелых побочных эффектов со стороны печени. Необходимо проводить мониторинг соответствующих лабораторных показателей перед назначением комбинированной терапии дарунавир/ритонавир и во время лечения. Следует рассмотреть возможность контроля увеличения активности АСТ/АЛТ у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом или у пациентов, у которых наблюдалась повышенная активность трансаминаз перед началом терапии и, особенно, в течение первых нескольких месяцев комбинированной терапии комбинацией дарунавир/ритонавир. В случае обнаружения нарушений функции печени или ухудшения их тяжести (в том числе клинически значимое увеличение активности печеночных ферментов и/или таких симптомов, как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, моча темного цвета, болезненность при пальпации печени, гепатомегалия) следует рассмотреть возможность прерывания или отмены терапии комбинацией дарунавир/ритонавир. Пациенты с заболеваниями почек Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, и поэтому у пациентов с заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не уменьшается. Дарунавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенной роли в выведении этих препаратов из организма. Пациенты с гемофилией Имеются сообщения об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типов А и В, леченных ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор свертывания крови VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после временной приостановки. Было высказано предположение о причинно-следственной связи между лечением игибиторами протеазы и усилением кровотечения у больных гемофилией, однако механизм такой связи не установлен. Больных гемофилией, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир, следует проинформировать о возможности усиления кровотечений. Сахарный диабет/гипергликемия У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы, описаны впервые выявленные случаи сахарного диабета, гипергликемия или ухудшение течения уже существующего сахарного диабета. У некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжелой и в ряде случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов имели место сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали лечения препаратами, способствующими развитию сахарного диабета или гипергликемии. Вес и метаболические параметры Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать у ВИЧ-инфицированных пациентов перераспределение жировой ткани (липодистрофию). У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, может наблюдаться увеличение массы тела, а также повышение уровня липидов и глюкозы крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях было доказано, что повышение уровня липидов крови связано с последствиями лечения, однако, не было доказано, что увеличение массы тела как-то связано с проведением антиретровирусной терапии. В настоящее время нет данных об отдаленных последствиях этого явления, а его механизм во многом не ясен. Высказана гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск возникновения липодистрофии связан с такими факторами, как пожилой возраст, а также с длительной терапией антиретровирусными препаратами и сопутствующими ей метаболическими нарушениями. При клинических обследованиях ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные препараты, необходимо обращать внимание на физические признаки перераспределения жира. Для мониторинга уровня липидов и глюкозы крови необходимо следовать соответствующим рекомендациям по лечению пациентов с ВИЧ-инфекцией. Нарушения липидного обмена необходимо лечить соответствующими препаратами. Остеонекроз Несмотря на многофакторную этиологию (использование глюкокортикостероидных гормонов, употребление алкоголя, тяжелая степень иммуносупрессии, повышенный индекс массы тела), были отмечены случаи остеонекроза, в особенности у пациентов с заболеванием ВИЧ на поздней стадии и/или у пациентов, длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости незамедлительного посещения врача в случае появления болей в суставах, скованности в суставах или затруднения движений. Синдром восстановления иммунитета У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно появление воспалительной реакции организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что может привести к серьезным клиническим осложнениям или ухудшению симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci. Необходимо определять тяжесть любых симптомов воспаления и проводить соответствующую терапию. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также отмечались при возникновении воспалительного синдрома восстановления иммунной системы. Однако время до начала заболевания может варьироваться, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изоферментов CYP3A и CYP2D6, а также ингибиторами P-гликопротеина. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и других препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментами CYP3A4, CYP2D6 и переносятся P-гликопротеином может приводить к повышению концентрации таких препаратов в плазме, вследствие чего могут усиливаться или удлиняться их терапевтические и побочные эффекты. Дарунавир и ритонавир метаболизируются изоферментом CYP3A. Одновременный прием препаратов, индуцирующих активность CYP3A, может увеличить клиренс дарунавира и ритонавира, в результате чего уменьшится концентрация дарунавира в плазме. Одновременный прием препаратов, ингибирующих CYP3A, может уменьшить клиренс дарунавира и ритонавира, в результате чего увеличится концентрация дарунавира и ритонавира в плазме. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир с комбинацией лопинавир/ритонавир, рифампицином и растительными препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) противопоказано. Применение эфавиренза совместно с комбинацией дарунавир/ритонавир 800/100 мг один раз в сутки может приводить к достижению недостаточного значения Cmin - дарунавира. Если эфавиренз необходимо применять совместно с комбинацией дарунавир/ритонавир, то целесообразно применять комбинацию дарунавир/ритонавир 600/100 мг два раза в сутки. У пациентов, получающих терапию колхицином и сильными ингибиторами изофермента CYP3A и Р-гликопротеина, отмечались жизнеугрожающие и смертельные лекарственные взаимодействия. Вспомогательные вещества Таблетки Дарунавир (дозировки 400 мг, 600 мг) содержат алюминиевый лак на основе красителя солнечного заката желтого (Е110), который может вызывать аллергические реакции. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами: Не проводилось исследований по изучению влияния комбинации дарунавир/ритонавир на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако необходимо принимать во внимание тот факт, что у некоторых пациентов во время лечения, включающего прием комбинации дарунавир/ритонавир, наблюдалось головокружение. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности. Условия хранения При комнатной температуре Условия отпуска из аптек По рецепту Производитель оставляет за собой право менять инструкцию и/или характеристики товара, внешний вид упаковки и комплектацию без предварительного уведомления торговой площадки. Дозировки и формы выпуска Дарунавир По рецепту Дарунавир 800мг 30 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой Атолл ООО (Россия) Цена от 12400 ₽ Купить Все формы выпуска Дарунавир Цены на Дарунавир 400мг 60 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой Р-Фарм в аптеках Москвы Оставить отзыв о Дарунавир 400мг 60 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой Р-Фарм Цена на Дарунавир 400мг 60 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой Р-Фарм в других городах Дарунавир в Москве Дарунавир в Санкт-Петербурге Дарунавир в Перми Дарунавир в Красноярске Дарунавир в Новосибирске Дарунавир в Казани Дарунавир в Екатеринбурге Дарунавир в Иркутске Дарунавир в Вологде Дарунавир в Самаре Дарунавир в Сочи Дарунавир в Краснодаре Дарунавир в Иваново Дарунавир в Балашихе Дарунавир в Ижевске Дарунавир в Белгороде Дарунавир в Сургуте Дарунавир в Пензе Дарунавир в Люберцах Дарунавир в Кирове Дарунавир в Тольятти Дарунавир в Волгограде Дарунавир в Ярославле Дарунавир в Воронеже Купить Дарунавир 400мг 60 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой Р-Фарм в Москве в ближайшей аптеке на сервисе Asna. Цена на Дарунавир 400мг 60 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой Р-Фарм в аптеках Москвы от 0 руб. при заказе онлайн. Инструкция по применению, аналоги, отзывы, наличие и фото Дарунавир 400мг 60 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой Р-Фарм доступны на странице товара. Информация на сайте предоставлена для ознакомления, а внешний вид товара может отличаться от фотографий. Описание препаратов и их свойств не заменяет обращения к врачу. Имеются противопоказания, проконсультируйтесь со специалистом! Доставка на дом ограничена. По указу президента РФ № 187 от 17.03.2020 через курьерские службы разрешено отправлять безрецептурные препараты. Рецептурные лекарства можно только забрать из аптеки самовывозом. Помимо этого, работает доставка БАДов, косметических средств, медицинских изделий, сопутствующих товаров.