Анжелик Микро 0,25мг+0,5мг 28 шт. таблетки покрытые пленочной оболочкой

Состав, форма выпуска и упаковка

Ядро

Действующие вещества: дроспиренон (микронизированный) 0,250 мг, эстрадиола гемигидрат (микронизированный) в пересчете на эстрадиол 0,500 мг;

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 50,450 мг, крахмал кукурузный - 14,400 мг, крахмал кукурузный прежелатинизированный - 9,600 мг, повидон К25 - 4,000 мг, магния стеарат - 0,800 мг;

Оболочка

Лак желтый 2,0000 мг: гипромеллоза (5 сР) 1,0112 мг, макрогол-6000 0,2024 мг, тальк 0,2024 мг, титана диоксид 0,4640 мг, краситель железа оксид желтый 0,1200 мг.

По 28 таблеток в блистер из ПВХ и алюминиевой фольги.

1 или 3 блистера вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку с контролем первого вскрытия.

Описание лекарственной формы

Круглые двояковыпуклые желтые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением “EL” в правильном шестиугольнике на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Противоклимактерическое средство комбинированное (эстроген + гестаген).

Фармакокинетика

Дроспиренон

Абсорбция

После приема внутрь дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. Как указано в приведенной ниже таблице, максимальные концентрации вещества в плазме крови достигаются приблизительно через 1 ч после одно- и многократного приема препарата Анжелик®.

Фармакокинетические характеристики дроспиренона зависят от полученной дозы в пределах 0,25-4 мг.

Биодоступность составляет 76-85% и не зависит от приема пищи (при сравнении с приемом на голодный желудок).

С_макс - максимальная концентрация, ОД: однократная доза, PC: равновесное состояние.

Распределение

После приема внутрь концентрация дроспиренона в плазме крови снижается на протяжении двух фаз со средним конечным периодом полувыведения продолжительностью около 35-39 часов. Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином, не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ) и глобулином, связывающим кортикоиды (ГСК). В виде свободного гормона в плазме крови присутствуют только 3-5% общей концентрации дроспиренона. Средний кажущийся объем распределения дроспиренона составляет 3,7-4,2 л/кг.

Метаболизм

После приема внутрь дроспиренон в значительной мере метаболизирутся. Основными метаболитами в плазме являются кислотная форма дроспиренона, получаемая вследствие раскрытия лактонного кольца, а также 4,5 дигидро-дроспиренон-3-сульфат, образовающийся в процессе восстановления и сульфатирования. Дроспиренон подвержен оксидативному метаболизму в присутствии изофермента CYP 3А4.

Элиминация

Полный клиренс дроспиренона из плазмы составляет 1,2-1,5 мл/мин/кг. Лишь очень незначительные количества дроспиренона выводятся в неизмененном виде. Метаболиты дроспиренона выводятся почками и через кишечник в соотношении около 1,4 : 1,2. Период полувыведения метаболитов почками и через кишечник составляет около 40 часов.

Равновесная концентрация

Максимальные равновесные концентрации (AUC) дроспиренона в плазме крови, достигающиеся в ходе многократного ежедневного приема препарата Анжелик®, указаны в представленной выше таблице. Равновесная концентрация достигается приблизительно через 10 дней ежедневного приема препарата Анжелик®. Вследствие длительного периода полувыведения дроспиренона равновесная концентрация в 2-3 раза превышает концентрацию после однократного приема.

Эстрадиол

Абсорбция

После приема внутрь эстрадиол быстро и полностью абсорбируется. Во время абсорбции и "первого прохождения" через печень эстрадиол значительно метаболизируется, что сокращает абсолютную биодоступность эстрогена после перорального приема приблизительно до 5% полученной дозы. Максимальная концентрация (около 16 или 22 пг/мл), достигалась через 2-8 ч после однократного перорального приема 0,5 мг или 1 мг эстрадиола, соответственно. Прием пищи не влияет на биодоступность эстрадиола (по сравнению с приемом на голодный желудок).

Распределение

При приеме внутрь препарата Анжелик® наблюдается постепенное изменение концентрации эстрадиола в плазме крови в течение 24 часов. Из-за циркуляции эстрогенсульфатов и глюкуронидов в широком диапазоне с одной стороны и кишечно-печеночной рециркуляции с другой, период полувыведения эстрадиола представляет собой сложный параметр, который зависит от всех этих процессов и находится в интервале 13-20 часов после приема внутрь.

Эстрадиол связывается неспецифически с сывороточным альбумином и специфически с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Свободная фракция эстрадиола составляет 1-2%, а фракция вещества, связанного с ГСПГ, находится в пределах 40-45%. После приема внутрь эстрадиол индуцирует образование ГСПГ, который влияет на распределение сывороточных белков, вызывая увеличение ГСПГ-связанной фракции и уменьшение альбуминсвязанной и несвязанной фракции, указывая на нелинейность фармакокинетики эстрадиола после приема препарата Анжелик®. Кажущийся объем распределения эстрадиола после однократного внутривенного введения составляет около 1 л/кг.

Метаболизм

Эстрадиол быстро метаболизируется, при этом кроме эстрона и эстрона сульфата образуется большое количество других метаболитов и конъюгатов. В качестве фармакологически активных метаболитов эстрадиола известны эстрон и эстриол. В значительных концентрациях в плазме крови определялся только эстрон. Содержание эстрона в плазме приблизительно в 6 раз превышает концентрацию эстрадиола. Концентрации конъюгатов эстрона в плазме крови приблизительно в 26 раз выше, чем соответствующие концентрации свободного эстрона.

Элиминация

Клиренс эстрадиола из плазмы составляет около 30 мл/мин/кг. Метаболиты эстрадиола выводятся почками и через кишечник с периодом полувыведения приблизительно 24 часа.

Равновесное состояние

При ежедневном применении внутрь препарата Анжелик® равновесная концентрация эстрадиола достигается через 5 дней. Концентрация эстрадиола в плазме увеличивается приблизительно в 2 раза. При 24-часовом интервале дозирования средние равновесные концентрации эстрадиола в плазме колеблются в пределах 20-43 пг/мл после приема препарата, содержащего 1 мг эстрадиола.

Особые популяции

• Нарушения функции печени

Фармакокинетика однократного перорального приема 3 мг дроспиренона в сочетании с 1 мг эстрадиола оценивалась у 10 пациенток женского пола с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) и у 10 здоровых участниц, отобранных по возрасту, массе тела и курению в анамнезе. Средние профили "концентрация-время" в плазме для дроспиренона были сопоставимы между обеими группами женщин в фазу абсорбции/распределения со схожими показателями С_макс и t_мaкc, что позволяет сделать вывод о том, что нарушения функции печени не влияют на степень абсорбции.

Средний период полувыведения в конечной фазе был дольше примерно в 1,8 раз, а системное воздействие увеличилось в два раза, что соответствует примерно 50% снижению кажущегося перорального клиренса (CL/f) у добровольцев с умеренной степенью тяжести нарушения функции печени по сравнению с участниками с нормальной функцией печени.

Наблюдаемое снижение клиренса дроспиренона у добровольцев с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести по сравнению с добровольцами с нормальной функцией печени не обусловило существенной разницы в концентрациях калия в плазме между двумя группами добровольцев. Даже при наличии сахарного диабета в анамнезе и сопутствующей терапии спиронолактоном (двух факторов, обуславливающих предрасположенность пациенток к развитию гиперкалиемии) увеличение сывороточных концентраций калия свыше верхнего предела допустимых показателей не наблюдалось. На основании этого можно сделать вывод, что дроспиренон хорошо переносится пациентками с нарушениями функции печени от легкой до умеренной степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью).

• Почечная недостаточность

Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дроспиренона (3 мг ежедневного приема в течение 14 дней) оценивалось у пациенток с нормальной функцией почек и у пациенток с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени тяжести. По достижении равновесного состояния концентрации дроспиренона в плазме в группе пациенток с легким нарушением функции почек (клиренс креатинина (СLкр) - 50-80 мл/мин) были сопоставимы с таковыми в группе пациенток с нормальной функцией почек (СLкр - > 80 мл/мин).

Концентрации дроспиренона в плазме в среднем были на 37% выше в группе участников с умеренной степенью тяжести нарушения функции почек (СLкр - 30-50 мл/мин) по сравнению с участниками с нормальной функцией почек. Результаты линейно-регрессионного анализа показателей AUC дроспиренона (0-24 часа) в отношении клиренса креатинина выявили 3,5% повышение на фоне снижения клиренса креатинина на 10 мл/мин. Небольшое повышение не считается клинически значимым.

• Этническая принадлежность

Влияние фактора этнической принадлежности на фармакокинетику дроспиренона (1-6 мг) и этинилэстрадиола (0,02 мг) оценивалось у молодых и здоровых пациенток из Европы и Японии после однократного и многократного ежедневного перорального применения. По результатам оценки был сделан вывод о том, что этнические различия между жительницами Европы и Японии не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику дроспиренона и этинилэстрадиола.

Фармакодинамика

Препарат Анжелик® содержит 17β-эстрадиол, химически и биологически идентичный эндогенному эстрадиолу человека, и синтетический прогестаген, дроспиренон. 17β-эстрадиол обеспечивает замещение эстрогенов в женском организме во время и после наступления менопаузы. Добавление дроспиренона обеспечивает контроль над кровотечениями и предотвращает развитие обусловленной эстрогенами гиперплазии эндометрия.

Эффекты эстрадиола

Угасание функции яичников, сопровождающееся уменьшением выработки эстрогенов и прогестагенов в организме, предопределяет климактерический синдром, характеризующийся вазомоторными и органическими симптомами. Для устранения этих нарушений назначается заместительная гормональная терапия (ЗГТ).

Из всех натуральных эстрогенов эстрадиол является наиболее активным и обладает наибольшей аффинностью (силой связывания) по отношению к эстрогеновым рецепторам. Органы-мишени для эстрогенов включают в себя, в частности, матку, гипоталамус, гипофиз, влагалище, молочные железы, кости (а именно, клетки остеокласты).

Среди других эффектов эстрогенов следует отметить снижение концентраций инсулина и глюкозы в крови, местные вазоактивные эффекты, опосредствованные рецепторами, а также независимое от рецепторов влияние на гладкомышечные клетки сосудов. Рецепторы эстрогенов были выявлены в сердце и коронарных артериях.

Пероральный прием натуральных эстрогенов имеет преимущества в случаях гиперхолестеринемии благодаря более благоприятному влиянию на метаболизм липидов в печени. После одного года терапии препаратом, содержащим эстрадиол и дроспиренон, средние показатели изменений концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) были незначительными. При приеме препарата, содержащего в дополнение к эстрадиолу 2 мг дроспиренона, концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) снижалась на 1,6%, а концентрация холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) в плазме снижалась в среднем на 14% по сравнению со снижением на 9% после одного года монотерапии 1 мг эстрадиола.

Комбинированные препараты с дроспиреноном, вероятно, ослабляют рост концентрации триглицеридов (ТГ), обусловленный монотерапией 1 мг эстрадиола. После одного года лечения 1 мг эстрадиола концентрации ТГ у пациенток в среднем превышали исходный уровень приблизительно на 18%, по сравнению со средним увеличением на 5% при применении комбинации с 2 мг дроспиренона.

Терапия препаратом Анжелик® в течение 2 лет приводила к увеличению минеральной плотности костной ткани приблизительно на 3-5%, в то время, как при приеме плацебо минеральная плотность костной ткани снижалась примерно на 0,5%. Была обнаружена значительная статистическая разница между показателями минеральной плотности костной ткани в костях таза у пациенток в группах активного лечения (с остеопенией и без остеопении), по сравнению с плацебо. Также отмечалось увеличение минеральной плотности костной ткани во всем теле и в поясничном отделе позвоночника у пациенток из группы активного лечения.

Продолжительная ЗГТ снижает риск переломов периферических костей у женщин в постменопаузе без остеопороза.

ЗГТ также положительно влияет на содержание коллагена в коже, плотность кожи, и может задержать процесс образования морщин.

Монотерапия эстрогенами обладает дозозависимым стимулирующим действием на митозы и пролиферацию эндометрия и, таким образом, повышает частоту развития гиперплазии эндометрия. Во избежание развития гиперплазии эндометрия, необходима комбинация эстрогена с любыми прогестагенами.

Эффекты дроспиренона

Дроспиренон оказывает сходные с естественным прогестероном фармакодинамические воздействия.

Прогестагенная активность

Дроспиренон является мощным прогестагеном с центральным ингибирующим действием на "гипоталамус-гипофизарно-яичниковую ось". У женщин репродуктивного возраста дроспиренон оказывает контрацептивное действие; при введении дроспиренона в виде монопрепарата овуляция подавляется. Пороговая доза дроспиренона для подавления овуляции составляет 2 мг/сут. Полная трансформация подвергшегося ранее воздействию эстрогенов эндометрия происходит после приема дозы 4-6 мг/сут в течениие 10 дней (40-60 мг на цикл).

Непрерывная заместительная гормональная терапия препаратом Анжелик® позволяет избежать регулярных кровотечений "отмены", которые наблюдаются при циклической или фазовой ЗГТ. В течение первых месяцев лечения кровотечения и "мажущие" выделения достаточно часто встречаются, но с течением времени их частота снижается. Во время приема препарата Анжелик® процент случаев аменореи быстро возрастает до 81% уже на 6-м цикле, затем до 86% - на 12-м цикле и до 91% - на 24-м цикле.

Комбинация действующих веществ препарата Анжелик® эффективно препятствует развитию вызванной эстрогенами гиперплазии эндометрия. После 12 месяцев терапии препаратом Анжелик® у 71-77% женщин отмечалась атрофия эндометрия.

Антиминералокортикоидная активность

Дроспиренон обладает способностью к конкурентному антагонизму с альдостероном. Гипотензивное действие наиболее выражено у женщин с повышенным артериальным давлением (АД) при повышении доз дроспиренона. После 8 недель терапии препаратом Анжелик® у пациенток с повышенным артериальным давлением показатели систолического/диастолического АД заметно снизились (снижение на 12 и 9 мм рт. ст. по сравнению с исходными показателями, по сравнению с плацебо - на 3/4 мм рт. ст.; при оценке 24 часовых амбулаторных показателей АД по сравнению с исходными показателями отмечено снижение на 5/3 мм рт. ст., по сравнению с плацебо - на 3/2 мм рт. ст.).

Действие препарата становится заметным через 2 недели, в то время как максимальный эффект достигается в течение 6 недель после начала терапии.

Не ожидается соответствующих изменений АД у женщин с нормальным АД.

При проведении клинических исследований препарата, содержащего комбинацию эстрадиола с дроспиреноном, средняя масса тела пациенток снижалась в течение 12 месяцев лечения на 1,1-1,2 кг, тогда как у пациенток, получающих монотерапию эстрадиолом, отмечалось увеличение массы тела на 0,5 кг.

Женщины, которые в рамках клинического исследования получали дроспиренон дополнительно к эстрадиолу, реже отмечали периферические отеки, чем женщины, принимавшие только эстрадиол.

У пациенток со стенокардией через 6 недель терапии препаратом Анжелик® (содержащим 1 мг эстрадиола и 2 мг дроспиренона) улучшается адаптация коронарного резерва кровотока в ответ на стресс (относительное изменение +14% по сравнению с -15% в группе плацебо).

Антиандрогенная активность

Как и натуральный прогестерон, дроспиренон обладает антиандрогенными свойствами.

Влияние на углеводный обмен

Дроспиренон не обладает ни глюкокортикоидной, ни антиглюкокортикоидной активностью и не оказывает влияния на толерантность к глюкозе и инсулинорезистентность. При применении препарата Анжелик® толерантность к глюкозе не нарушается.

Прочие свойства

Препарат Анжелик® положительно влияет на состояние здоровья и качество жизни. По данным опросника по женскому здоровью, благоприятное воздействие препарата Анжелик® значительно превысило эффект по сравнению с монотерапией эстрадиолом (абсолютный показатель). Этот высокий показатель объясняется главным образом улучшением соматических симптомов, уменьшением выраженности ощущения беспокойства/страхов, а также когнитивных нарушений.

Наблюдательные исследования и исследование конъюгированных конских эстрогенов (ККЭ) вместе с медроксипрогестерона ацетатом (МПА), проведенное WHI (Women’s Health Initiative - Инициатива во имя здоровья женщин), свидетельствуют о снижении заболеваемости раком толстой кишки у женщин в постменопаузе, принимающих ЗГТ. В исследовании WHI при монотерапии эстрогенами с использованием ККЭ снижения данного риска не наблюдалось. Неизвестно, распространяются ли полученные данные также и на другие препараты для ЗГТ.

Показания к применению

Заместительная гормональная терапия для лечения вазомоторных симптомов средней и тяжелой степени, связанных с менопаузой, у женщин с неудаленной маткой.

Противопоказания к применению

Прием препарата Анжелик® Микро противопоказан при наличии любого из перечисленных ниже состояний или заболеваний.

Если какое-либо из данных состояний или заболеваний возникнет во время приема препарата Анжелик® Микро, то следует немедленно прекратить применение препарата.

• Беременность или период грудного вскармливания (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания")
• Кровотечение из влагалища неуточненной этиологии
• Подтвержденный или предполагаемый диагноз рака молочной железы или рак молочной железы в анамнезе
• Подтвержденный или предполагаемый диагноз гормонозависимого предракового заболевания или гормонозависимой злокачественной опухоли
• Опухоли печени в настоящее время или в анамнезе (доброкачественные или злокачественные)
• Тяжелые заболевания печени
• Тяжелые заболевания почек в настоящее время или в анамнезе или острая почечная недостаточность (до нормализации показателей почечной функции)
• Острый артериальный тромбоз или тромбоэмболия (например, инфаркт миокарда, инсульт), стенокардия
• Тромбоз глубоких вен в стадии обострения, венозные тромбоэмболии (в том числе тромбоэмболия легочной артерии) в настоящее время или в анамнезе
• Наличие высокого риска венозных и артериальных тромбозов (см. раздел "Особые указания")
• Выявленная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, включая резистентность к активированному протеину С, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемию, антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт)
• Надпочечниковая недостаточность
• Нелеченная гиперплазия
• Порфирия
• Выраженная гипертриглицеридемия
• Повышенная чувствительность к компонентам препарата Анжелик® Микро
• Детский и подростковый возраст до 18 лет
• Врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Беременность и лактация, фертильность, детский возраст

ЗГТ противопоказана во время беременности или в период грудного вскармливания.

Если беременность выявляется во время приема препарата Анжелик® Микро, препарат следует сразу же отменить.

Небольшое количество половых гормонов может выделяться с материнским молоком.

Побочные действия

Наиболее часто при применении препарата Анжелик® наблюдались такие нежелательные лекарственные реакции (НЛР) как болезненность молочных желез, кровотечения из половых путей, желудочно-кишечные боли и боли в животе. Эти реакции развиваются у ≥ 6% женщин, принимающих препарат Анжелик®.

Нерегулярные кровотечения обычно исчезают при длительной терапии. Частота кровотечений снижается с увеличением длительности лечения.

Серьезные нежелательные реакции включают артериальные и венозные тромбоэмболические осложнения и рак молочной железы.

НЛР, описанные в клинических исследованиях с применением препарата Анжелик®, представлены в таблице в порядке уменьшения тяжести.

Для определения частоты используются следующие понятия: очень частые (≥ 1/10), частые (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечастые (от≥ 1/1000 до < 1/100) и редкие (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000).

* Понятие "венозные и артериальные тромбоэмболические осложнения" включает следующие медицинские термины: окклюзия периферических глубоких вен, тромбоз и эмболия/окклюзия легочных сосудов, тромбоз, эмболия и инфаркт/инфаркт миокарда/инфаркт головного мозга и инсульт, за исключением геморрагического.

** Данные по взаимосвязи с применением препарата были получены по результатам пострегистрационных наблюдений; данные по частоте получены из клинических исследований с применением препарата Анжелик®.

Дополнительно о венозных и артериальных тромбоэмболических осложнениях, раке молочной железы и мигрени также смотри в разделах "Противопоказания" и "Особые указания".

Нежелательные реакции, которые возникают в единичных случаях, или симптомы, которые развиваются через очень длительное время после начала терапии и которые считаются связанными с применением препаратов из группы комбинированных средств для непрерывной заместительной гормональной терапии, перечислены ниже:

Опухоли

• Опухоли печени (доброкачественные и злокачественные)
• Гормонозависимые злокачественные опухоли или гормонозависимые предраковые заболевания (если известно, что у пациентки имеются подобные состояния, это служит противопоказанием к применению препарата Анжелик®)
• В эпидемиологических исследованиях ЗГТ с применением как только эстрогена, так и комбинации эстроген-прогестин связывали с небольшим увеличением риска возникновения рака яичников. Риск может быть более выражен при длительном применении препарата (несколько лет) (см. также раздел "Особые указания").

Другие состояния

• Желчнокаменная болезнь
• Деменция
• Рак эндометрия
• Артериальная гипертензия
• Нарушения функции печени
• Гипертриглицеридемия
• Изменения толерантности к глюкозе или влияние на резистентность периферических тканей к инсулину
• Увеличение размеров миомы матки
• Реактивация эндометриоза
• Пролактинома
• Хлоазма
• Желтуха и/или зуд, связанные с холестазом
• Возникновение или ухудшение состояний, для которых взаимосвязь с применением ЗГТ точно не доказана: эпилепсия; доброкачественные заболевания молочных желез; бронхиальная астма; порфирия; системная красная волчанка; отосклероз, малая хорея.
• У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут способствовать обострению симптомов.
• Гиперчувствительность (включая такие симптомы, как сыпь и крапивница).

Если женщина считает, что на фоне приема препарата Анжелик® у нее развились какие-либо побочные эффекты, даже не включенные в этот перечень, ей следует проинформировать об этом своего врача.

Дополнительно о серьезных нежелательных явлениях, связанных с заместительной гормональной терапией, смотри в разделе "Особые указания".

Взаимодействие с лекарственными средствами и другими веществами

Всегда следует сообщать врачу, назначившему ЗГТ, какие лекарственные препараты пациентка уже принимает (например, гипотензивные препараты). Также следует сообщить любому другому врачу или стоматологу, которые назначают женщине любые другие препараты, что она принимает препарат Анжелик® Микро. Если у женщины возникают сомнения относительно любого применяемого препарата, необходимо проконсультироваться с врачом.

Влияние других лекарственных препаратов на препарат Анжелик® Микро

Взаимодействие может произойти с лекарственными препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты, в результате чего повышается клиренс половых гормонов, что приводит к маточным кровотечениям и/или снижению терапевтического эффекта.

Индукцию ферментов можно наблюдать уже после нескольких дней лечения. Максимальная индукция ферментов, как правило, наблюдается в течение нескольких недель. После прекращения приема препарата индукция ферментов может сохраняться в течение приблизительно 4 недель.

Препараты, увеличивающие клиренс половых гормонов (уменьшающие эффективность половых гормонов посредством индукции ферментов)

Фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин и, возможно, еще окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и препараты, содержащие Зверобой продырявленный.

Препараты с вариабельным влиянием на клиренс половых гормонов

При одновременном назначении с половыми гормонами многие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (препараты для лечения ВИЧ и вирусного гепатита С) могут приводить как к увеличению, так и к снижению концентрации эстрогена, прогестина или того и другого. Данные изменения могут в некоторых случаях быть клинически значимыми.

Препараты, снижающие клиренс половых гормонов (ингибиторы ферментов)

Мощные и умеренные ингибиторы СYРЗА4, к примеру, вольные антимикотики (флуконазол, итраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапамил, макролиды (кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повысить концентрацию эстрогенов или прогестина как по отдельности, так и вместе в плазме крови. Вещества, которые подвержены существенной конъюгации (например, парацетамол), могут повысить биодоступность эстрадиола посредством подавления системы конъюгации во время абсорбции.

В исследовании действия многократных доз комбинации дроспиренона (3 мг/сут) и эстрадиола (1,5 мг/сут) параллельное применение в течение 10 дней сильного ингибитора СYР3А4 кетоконазола увеличило AUC (area under the curve - площадь под кривой) (0-24 ч) дроспиренона в 2,30 раза (90% CI: 2,08, 2,54). Изменения концентрации эстрадиола не наблюдались, но AUC_{(0-24 ч)} его менее активного метаболита эстрона увеличилась в 1,39 раза (90 % CI: 1,27, 1,52).

Взаимодействие с алкоголем

Злоупотребление алкоголем во время приема препаратов для ЗГТ может привести к увеличению концентрации циркулирующего эстрадиола.

Влияние препарата Анжелик® Микро на другие лекарственные препараты

На основании исследований взаимодействия in vivo у добровольцев, принимающих омепразол, симвастатин или мидазолам в качестве маркеров, можно заключить, что клинически значимое взаимодействие дроспиренона в дозе З мг с другими препаратами, матаболизируемыми посредством системы цитохром Р450 маловероятно.

Фармакодинамическое взаимодействие с гипотензивными и нестероидными противовоспалительными препаратами

Применение препарата Анжелике Микро у женщин, получающих гипотензивную терапию (например, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, гидрохлоротиазид), может несколько увеличивать гипотензивный эффект.

Если у женщины повышенное артериальное давление, препарат Анжелик® Микро может снижать артериальное давление. Следует проинформировать врача, если женщина принимает какие-либо гипотензивные препараты.

Увеличение концентрации сывороточного калия при комбинированном приеме препарата Анжелик® Микро и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или гипотензивных препаратов маловероятно. Совместное применение трех вышеуказанных типов препаратов может приводить к незначительному повышению концентрации сывороточного калия, более выраженному у женщин с сахарным диабетом.

Другие формы взаимодействия

Влияние на лабораторные тесты

Применение половых гормонов может влиять на точность результатов лабораторных тестов, включая биохимические показатели печени, щитовидной железы, надпочечников, концентрацию протеинов в плазме (например, глобулина, связывающего половые гормоны) и фракции липидов/липопротеинов, на параметры коагуляции и фибринолиза. Колебания указанных параметров обычно остаются в рамках референсных значений.

Толерантность к глюкозе не нарушалась при приеме препарата Анжелик® Микро.

Способ применения и дозы

Если женщина не принимала эстрогены или переходит на Анжелик® Микро с другого комбинированного препарата для непрерывного приема, то она может начинать лечение в любое время. Пациентки, которые переходят на Анжелик® Микро с комбинированного препарата для циклического режима ЗГТ, должны начинать прием после окончания текущего цикла терапии.

Каждая упаковка рассчитана на 28-дневный приём.

Ежедневно следует принимать по одной таблетке.

После окончания приема 28 таблеток из текущей упаковки, на следующий день начинают прием таблеток из новой упаковки препарата Анжелик® Микро (непрерывная ЗГТ), принимая первую таблетку в тот же день недели, что и первую таблетку из предыдущей упаковки.

Таблетку проглатывают целиком, запивая небольшим количеством жидкости. Таблетки принимают независимо от приема пищи. Время суток, когда женщина принимает препарат, не имеет значения, однако, если она начала принимать таблетки в какое-либо конкретное время, она должна придерживаться этого времени и дальше.

Забытую таблетку необходимо принять как можно скорее. Если же после обычного времени приема прошло более 24 часов, дополнительную таблетку принимать не следует. При пропуске нескольких таблеток возможно развитие кровотечения из влагалища.

Применение у некоторых групп пациенток

Дети и подростки

Препарат противопоказан к применению у детей и подростков до 18 лет.

Пациентки пожилого возраста

Нет данных о необходимости коррекции дозы у женщин до 65 лет.

Пациентки с нарушениями функции печени

У женщин с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести дроспиренон переносится хорошо.

Препарат Анжелик® Микро противопоказан женщинам с наличием опухолей печени в настоящее время или в анамнезе, и с тяжелыми нарушениями функции печени (см. раздел «Противопоказания»). Необходимо тщательное наблюдение за женщинами с нарушениями функции печени, и в случае выявления у них маркеров ухудшения функции печени следует прекратить применение ЗГТ ( см. раздел «Особые указания»).

Пациентки с нарушениями функции почек

У женщин с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести наблюдалось небольшое увеличение экспозиции дроспиренона, однако предполагается, что оно не будет иметь клинического значения.

Препарат противопоказан к применению у женщин с тяжёлыми нарушениями функции почек (см. раздел «Противопоказания»).

Передозировка

Исследования острой токсичности не выявили риска острых побочных эффектов при случайном приеме препарата в количестве, многократно превышающем суточную терапевтическу ю дозу.

В клинических исследованиях применение дроспиренона до 100 мг или комбинированных эстроген-, гестагенных препаратов с содержанием 4 мг эстрадиола хорошо переносилось.

Симптомы, которые могут отмечаться при передозировке: тошнота, рвота, кровотечение из влагалища.

Специфического антидота нет, лечение симптоматическое.

Меры предосторожности и особые указания

Анжелик^® Микро следует назначать с осторожностью при следующих заболеваниях: врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора), холестатическая желтуха или холестатический зуд во время предшествующей беременности, эндометриоз, миома матки, сахарный диабет, артериальная гипертензия (см. «Особые указания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Необходимо принять во внимание, что эстрогены отдельно или в сочетании с гестагенами следует применять с осторожностью при следующих заболеваниях и состояниях: наличие факторов риска развития тромбозов и тромбоэмболий и эстрогензависимьж опухолей в семейном анамнезе (родственники 1-й линии родства с тромбоэмболическими осложнениями в молодом возрасте или раком молочной железы), гиперплазия эндометрия в анамнезе, курение, гиперхолестеринемия, ожирение, системная красная волчанка, деменция, заболевания желчного пузыря, тромбоз сосудов сетчатки, умеренная гипертриглицеридемия, отеки при хронической сердечной недостаточности, тяжелая гипокальциемия, эндометриоз, бронхиальная астма, эпилепсия, мигрень, гемангиомы печени, гиперкалиемия, состояния, предрасполагающие к развитию гиперкалиемии, прием лекарственных средств, вызывающих гиперкалиемию - калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II и гепарина.

Препарат Анжелик® Микро не применяется с целью контрацепции.

При подозрении на беременность, следует приостановить прием таблеток до тех пор, пока беременность не будет исключена (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания").

При наличии или ухудшении какого-либо из указанных ниже состояний или заболеваний или факторов риска, прежде чем начать или продолжить прием препарата Анжелик® Микро, следует оценить соотношение индивидуального риска и пользы лечения с учетом возможной необходимости его отмены.

При назначении ЗГТ женщинам, имеющим несколько факторов риска развития тромбоза или высокую степень выраженности одного из факторов риска, следует учитывать возможность взаимного усиления действия факторов риска и назначенного лечения на развитие тромбоза. В подобных случаях суммарное значение имеющихся факторов риска повышается. При наличии высокого риска препарат Анжелик® Микро противопоказан.

• Венозная тромбоэмболия

В ряде контролируемых рандомизированных, а также эпидемиологических исследований выявлен повышенный относительный риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), т.е. тромбоза глубоких вен или эмболии легочной артерии, на фоне ЗГТ. Поэтому при назначении препарата Анжелик® Микро женщинам с факторами риска ВТЭ соотношение риска и пользы от лечения должно быть тщательно взвешено и обсуждено с пациенткой.

Факторы высокого риска развития ВТЭ включают индивидуальный и семейный анамнез (наличие ВТЭ у ближайших родственников в относительно молодом возрасте может указывать на генетическую предрасположенность) и ожирение с индексом массы тела более 30 кг/кв. м. Риск ВТЭ также повышается с возрастом. Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ остается спорным.

Риск ВТЭ может временно увеличиваться при продолжительной иммобилизации, "больших" плановых и посттравматических операциях или обширной травме. В случае длительной иммобилизации или планового оперативного вмешательства прием препарата следует прекратить за 4-6 недель до операции, возобновление приема возможно только после полного восстановления двигательной активности женщины.

Следует немедленно прекратить лечение при появлении симптомов тромботических нарушений или при подозрении на их возникновение.

Необходимо оценить соотношение индивидуального риска и пользы лечения у женщин, применяющих препараты ЗГТ совместно с антикоагулянтами.

• Артериальная тромбоэмболия

В ходе рандомизированных контролируемых исследований при длительном применении конъюгированных лошадиных эстрогенов (КЛЭ) и медроксипрогестерон ацетата (МПА) не было получено доказательств положительного влияния на сердечно-сосудистую систему.

В широкомасштабных клинических исследованиях комбинации КЛЭ и МПА было выявлено возможное возрастание риска ишемической болезни сердца (ИБС) в первый год применения с последующим отсутствием положительного эффекта.

В одном крупном клиническом исследовании при использовании только КЛЭ обнаружилось потенциальное уменьшение числа случаев ИБС среди женщин в возрасте 50-59 лет при отсутствии общего положительного эффекта среди совокупной популяции исследования. В качестве вторичного результата в двух крупномасштабных клинических исследованиях с использованием КЛЭ как в виде монотерапии, так и в сочетании с МПА было выявлено возрастание риска развития инсульта на 30-40%. Поэтому неизвестно, распространяется ли этот повышенный риск на препараты для ЗГТ, содержащие другие виды эстрогенов и прогестагенов или на непероральные способы применения.

• Рак эндометрия

При длительной монотерапии эстрогенами повышается риск развития гиперплазии или карциномы эндометрия. Добавление дроспиренона предупреждает вызываемое эстрогенами развитие гиперплазии эндометрия. При наличии гиперплазии эндометрия в анамнезе эстрогены отдельно или в сочетании с гестагенами следует применять с осторожностью.

• Рак молочной железы

По данным клинических и наблюдательных исследований было обнаружено увеличение относительного риска развития рака молочной железы у женщин, применяющих ЗГТ в течение нескольких лет. Это может быть связано с более ранней диагностикой, ускорением роста уже имеющейся опухоли на фоне ЗГТ или сочетанием обоих факторов.

Относительный риск возрастает с увеличением продолжительности терапии, но может отсутствовать или быть сниженным при лечении только эстрогенами. Это возрастание сопоставимо с увеличением риска возникновения рака молочных желез у женщин при более позднем наступлении естественной менопаузы, а также при ожирении и злоупотреблении алкоголем. Повышенный риск постепенно снижается до обычного уровня в течение нескольких лет после прекращения ЗГТ.

Предположения в отношении увеличения риска развития рака молочной железы сделаны на основании результатов более чем 50 эпидемиологических исследований (риск варьирует от 1 до 2).

В двух широкомасштабных рандомизированных исследованиях с КЛЭ в качестве монотерапии или в комбинации с МПА были получены расчетные показатели риска, равные 0,77 (95% доверительный интервал: 0,59-1,01) или 1,24 (95% доверительный интервал: 1,01-1,54) после приблизительно 6 лет применения ЗГТ. Неизвестно, распространяется ли этот повышенный риск также и на другие препараты для ЗГТ.

ЗГТ увеличивает маммографическую плотность молочных желез, что в некоторых случаях может оказывать негативное влияние на рентгенологическое выявление рака молочной железы.

При назначении препарата Анжелик® Микро женщинам с факторами риска для возникновения эстрогензависимых опухолей (например, родственников 1-й степени родства с раком молочной железы) соотношение риска и пользы от лечения должно быть тщательно взвешено и обсуждено с пациенткой.

• Рак яичников

Рак яичников встречается в популяции реже чем рак молочной железы.

Мета-анализ 52 эпидемиологических исследований свидетельствует о некотором увеличении относительного риска развития рака яичников у женщин, получавших заместительную гормональную терапию, в сравнении с женщинами, никогда не получавшими такое лечение (проспективные исследования: ОР 1,20, 95% ДИ 1,15-1,26; все исследования: ОР 1,14, 95% ДИ 1,10-1,19). У женщин, продолжающих получать заместительную гормональную терапию, риск развития рака яичников был еще несколько увеличен (ОР 1,43, 95% ДИ 1,31-1,56).

Другие исследования, включая исследование WHI, свидетельствуют о том, что применение комбинированных препаратов для ЗГТ может быть ассоциировано со сходным или с незначительно меньшим риском, однако риск может быть более существенным при долгосрочном применении (в течение нескольких лет).

• Опухоль печени

На фоне применения половых гормонов, к которым относятся и средства для ЗГТ, в редких случаях наблюдались доброкачественные, и еще реже - злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к внутрибрюшному кровотечению, представляющему угрозу для жизни. При болях в верхней части живота, увеличенной печени или признаках внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учесть вероятность наличия опухоли печени.

• Желчекаменная болезнь

Известно, что эстрогены увеличивают литогенность желчи. Риск развития желчекаменной болезни увеличивается в 2-4 раза при лечении эстрогенами.

• Деменция

Имеются ограниченные данные клинических исследований о возможном повышении риска развития деменции у женщин, начинающих прием препаратов, содержащих КЛЭ, в возрасте 65 лет и старше. Как наблюдалось в исследованиях, риск может быть снижен, если прием препаратов для ЗГТ, содержащих КЛЭ, начат в ранней менопаузе.

• Другие состояния/заболевания

Следует немедленно прекратить лечение при появлении впервые мигренеподобной боли или частой и необычно сильной головной боли, а также при появлении других симптомов - возможных предвестников тромботического инсульта головного мозга.

Взаимосвязь между ЗГТ и развитием клинически выраженной артериальной гипертензии не установлена. У женщин, принимающих ЗГТ, описано небольшое повышение артериального давления, клинически значимое повышение отмечается редко. Однако в отдельных случаях при развитии на фоне приема ЗГТ стойкой клинически значимой артериальной гипертензии может быть рассмотрена отмена ЗГТ.

У женщин с повышенным артериальным давлением (АД) возможно некоторое снижение АД на фоне приема препарата Анжелик®. У женщин с нормальным артериальным давлением значимых изменений АД не происходит.

При почечной недостаточности может снижаться способность выведения калия. Прием дроспиренона не влияет на концентрацию калия в плазме крови у пациенток с легкой и умеренной формами почечной недостаточности. Риск развития гиперкалиемии теоретически нельзя исключить только в группе пациенток, у которых концентрация калия в плазме крови до лечения определялась на верхней границе нормы, и которые дополнительно принимают калийсберегающие препараты.

При нетяжелых нарушениях функции печени, в том числе различных формах гипербилирубинемии, таких как синдром Дубина-Джонсона или синдром Ротора, необходимы наблюдение врача, а также периодические исследования функции печени. При ухудшении показателей функции печени препарат Анжелик® Микро следует отменить.

При рецидиве холестатической желтухи или холестатического зуда, наблюдавшихся в первый раз во время беременности или предшествующего лечения половьши гормонами, прием препарата Анжелик® Микро необходимо немедленно прекратить.

Необходимо особое наблюдение за женщинами при повышении концентрации триглицеридов. В подобных случаях применение ЗГТ может вызвать дальнейшее увеличение концентрации триглицеридов в крови, что повышает риск острого панкреатита.

Хотя ЗГТ может влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, необходимости изменять схему лечения больных сахарным диабетом при проведении ЗГТ обычно не возникает. Тем не менее, женщины с сахарным диабетом при проведении ЗГТ должны находиться под наблюдением врача.

У некоторых пациенток могут развиться нежелательные проявления стимуляции эстрогенами, например, патологическое маточное кровотечение. Частые или персистирующие патологические маточные кровотечения на фоне лечения являются показанием для исследования эндометрия с целью исключения заболевания органического характера.

Под влиянием эстрогенов миомы матки могут увеличиться в размерах. В этом случае лечение должно быть прекращено.

Рекомендуется прекратить лечение при развитии рецидива эндометриоза на фоне ЗГТ.

При подозрении на наличие пролактиномы перед началом лечения следует исключить это заболевание. В случае выявления пролактиномы, пациентка должна находиться под пристальным медицинским наблюдением (включая периодическую оценку концентрации пролактина).

В некоторых случаях может наблюдаться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Во время терапии препаратом Анжелик® Микро женщины со склонностью к возникновению хлоазмы должны избегать длительного пребывания на солнце или ультрафиолетового излучения.

Следующие состояния/заболевания могут возникать или усугубляться на фоне ЗГТ, и женщины с этими состояниями/заболеваниями при проведении ЗГТ должны находиться под наблюдением врача: эпилепсия; доброкачественная опухоль молочной железы; бронхиальная астма; мигрень; порфирия; отосклероз; системная красная волчанка, малая хорея.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отека экзогенные эстрогены могут вызывать или ухудшать симптомы ангионевротического отека.

Доклинические данные по безопасности

Доклинические данные, полученные в ходе стандартных исследований на предмет выявления токсичности при многократном приеме доз препарата, а также генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсичности для репродуктивной системы, не указывают на наличие особого риска для человека. Тем не менее следует помнить, что половые гормоны могут способствовать росту некоторых гормонозависимых тканей и опухолей.

Медицинское обследование и консультирование

Перед началом или возобновлением приема препарата Анжелик® Микро следует подробно ознакомиться с историей болезни пациентки и провести общемедицинское и гинекологическое обследование. Частота и характер таких обследований должны основываться на существующих нормах медицинской практики при необходимом учете индивидуальных особенностей каждой пациентки (но не реже чем раз в 6 месяцев) и должны включать измерение артериального давления, оценку состояния молочных желез, органов брюшной полости и тазовых органов, включая цитологическое исследование эпителия шейки матки.

Исследования влияния препарата Анжелик® Микро на способность управлять автомобилем и использовать механиз мы не проводились. Не было отмечено влияния препарата на способность управлять автомобилем и использовать механизмы.

Условия хранения

Условия отпуска из аптек

По рецепту