Адцетрис 50мг 1 шт. лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий Такеда Фарма А/С

Состав, форма выпуска и упаковка

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий - 1 фл.:

• активное вещество: брентуксимаб ведотин (конъюгат, состоящий из СD30-направленного моноклонального антитела (сАС10), ковалентно связанного с монометилауристатином Е (ММАЕ) (SGD-1006) - 50 мг*;
• вспомогательные вещества: лимонной кислоты моногидрат — 2,1 мг; натрия цитрата дигидрат — 56,1 мг; α,α-трегалозы дигидрат — 700 мг; полисорбат 80 — 2 мг.

*Количество брентуксимаба ведотина, включая избыток 10%, составляет 55 мг. После восстановления каждый мл раствора содержит 5 мг брентуксимаба ведотина.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 50 мг

По 50 мг брентуксимаба ведотина во флаконе из прозрачного стекла I типа, укупоренном резиновой пробкой, обжатой колпачком алюминиевым с крышкой из полипропилена. Один флакон помещают в картонную пачку с инструкцией по применению.

На пачку наклеивают защитные наклейки для контроля первого вскрытия упаковки.

Описание лекарственной формы

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий: масса или порошок белого или почти белого цвета.

Восстановленный раствор — от бесцветного до желтоватого, прозрачный или слегка опалесцирующий.

Фармакотерапевтическая группа

Противоопухолевое.

Фармакокинетика

Всасывание

Cmax брентуксимаба ведотина, как правило, наблюдались в конце проведения инфузионной процедуры или в точке отбора пробы, самой близкой к завершению процедуры. Многоэкспоненциальное снижение сывороточных концентраций брентуксимаба ведотина наблюдалось с конечным T1/2, приблизительно равным 4–6 дням. Концентрации были приблизительно пропорциональны введенным дозам. Минимальная кумуляция брентуксимаба ведотина или ее отсутствие, наблюдавшиеся при многократных дозах каждые 3 нед, согласуются с оценкой продолжительности конечного T1/2. Характерные показатели Cmax и AUC для брентуксимаба ведотина после однократного введения препарата в дозе 1,8 мг/кг, по данным исследования I фазы, составили 31,98 мкг/мл и 79,41 мкг·день/мл соответственно.

Основным метаболитом брентуксимаба ведотина является MMAE. Медианы Cmax, AUC и Tmax для MMAE после однократного введения препарата в дозе 1,8 мг/кг, по данным исследования I фазы, составили 4,97 нг/мл, 37,03 нг·день/мл и 2,09 дня соответственно. Уровень MMAE снижался после многократных доз брентуксимаба ведотина и составлял приблизительно 50–80% от уровня первой дозы.

Далее ММАЕ метаболизируется преимущественно до метаболита, проявляющего эквивалентную активность. Однако экспозиция метаболита на порядок ниже таковой у ММАЕ. Таким образом, активность данного метаболита не будет оказывать какое-либо существенное влияние на проявление системных эффектов ММАЕ.

В первом цикле увеличенный уровень MMAE коррелировал с абсолютным снижением числа нейтрофилов.

Распределение

В исследованиях in vitro уровень связывания MMAE с белками плазмы человека варьировал в диапазоне от 68 до 82%. Не предполагается, что MMAE будет вытеснять другие вещества или будет вытеснен лекарственными веществами с высокой степенью связывания с белками плазмы. В исследованиях in vitro MMAE был субстратом Р-gp и не ингибировал его в клинических концентрациях. У человека средний Vd при Css конъюгата препарата — 6–10 л. На основании данных популяционного фармакокинетического анализа, характерный кажущийся Vd (Vd метаболита VM или Vd в периферическом компартменте VMP) MMAE составил 7,37 и 36,4 л соответственно.

Метаболизм

Предполагается, что брентуксимаб ведотин катаболизируется как белок с рециклизацией или выведением аминокислотного компонента.

Данные исследований in vivo, проведенных на животных или с участием человека, позволяют предположить, что лишь малая фракция MMAE, высвобождаемая из брентуксимаба ведотина, подвергается метаболизму. Уровни метаболитов MMAE в плазме человека не измеряли. Как минимум один метаболит MMAE показал активность in vitro.

MMAE является субстратом CYP3A4 и, возможно, CYP2D6. Данные исследований in vitro указывают на то, что метаболизм MMAE преимущественно проходит путем окисления посредством CYP3A4/5. В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека было показано, что MMAE оказывает ингибирующее действие на CYP3A4/5 только в концентрациях, значительно превышающих концентрации, допустимые для клинического применения. MMAE не ингибирует другие изоформы.

MMAE не активировал никакие из основных ферментов CYP450 в первичных культурах гепатоцитов человека.

Выведение

Выведение брентуксимаба ведотина происходит посредством катаболизма с характерным клиренсом и T1/2, равными 1,457 л/день и 4–6 дней соответственно.

Выведение MMAE было ограничено скоростью его высвобождения из конъюгата с моноклональным антителом, характерный клиренс и T1/2 MMAE составили 19,99 л/день и 3–4 дня соответственно. Исследование выведения было проведено с участием пациентов, получавших брентуксимаб ведотин в дозе 1,8 мг/кг. Приблизительно 24% общего MMAE, введенного в составе конъюгата с моноклональным антителом во время инфузии брентуксимаба ведотина, обнаруживалось в моче и кале на протяжении 1 нед. Из этого количества примерно 72% было обнаружено в кале. Меньшее количество MMAE (28%) было выведено почками.

Особые группы пациентов

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что исходная концентрация сывороточных альбуминов значительно влияет на клиренс ММАЕ. Анализ показал, что у пациентов с низкими концентрациями сывороточных альбуминов (<3 г/дл) клиренс MMAE был ниже в 2 раза по сравнению с пациентами с нормальными концентрациями сывороточных альбуминов.

Печеночная недостаточность. Были проведены исследования фармакокинетики препарата и ММАЕ после введения 1,2 мг/кг препарата пациентам с легкой (Чайлд-Пью класс А; n=1), средней (Чайлд-Пью класс В; n=5) и тяжелой (Чайлд-Пью класс С; n=1) степенью печеночной недостаточности. В сравнении с пациентами с нормальной печеночной функцией у пациентов с печеночной недостаточностью выделение ММАЕ увеличивалось примерно в 2,3 раза.

Почечная недостаточность. Были проведены исследования фармакокинетики препарата и ММАЕ после введения 1,2 мг/кг препарата пациентам со слабой (n=4), средней (n=3) и тяжелой (n=3) степенью почечной недостаточности. В сравнении с пациентами с нормальной почечной функцией, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью выделение ММАЕ увеличивалось примерно в 1,9 раза.

Пожилые пациенты. Клинические исследования брентуксимаба ведотина не включали достаточное количество пациентов старше 65 лет. Таким образом, в настоящий момент невозможно установить, различаются ли ответы на лечение у пожилых и молодых пациентов.

Дети. Клинические исследования брентуксимаба ведотина не включали достаточное количество пациентов младше 18 лет. Таким образом, в настоящий момент невозможно установить, отличается ли фармакокинетика у детей и взрослых пациентов.

Фармакодинамика

Брентуксимаб ведотин — это конъюгат моноклонального антитела и противоопухолевого агента, который доставляется к опухолевым клеткам, экспрессирующим антиген CD30, и вызывает их избирательный апоптоз. В доклинических исследованиях было обнаружено, что биологическая активность брентуксимаба ведотина является результатом многоэтапного процесса. Связывание конъюгата антитела и противоопухолевого агента с антигеном CD30 на поверхности клетки запускает процесс эндоцитоза, вследствие которого комплекс «конъюгат-CD30» попадает внутрь клетки и транспортируется к лизосомам. Внутри клетки активный компонент монометилауристатин Е (MMAE) высвобождается в результате протеолитического расщепления. Связывание MMAE с тубулином приводит к разрушению сети микротрубочек внутри клетки, угнетению клеточного цикла и в конечном счете — гибели CD30-экспрессирующей опухолевой клетки.

У пациентов с классической лимфомой Ходжкина и системной анапластической крупноклеточной лимфомой (АККЛ) антиген CD30 экспрессируется на поверхности опухолевых клеток. Эта экспрессия не зависит от стадии заболевания, предшествующей терапии и перенесенной трансплантации. Благодаря CD30-направленному механизму действия, брентуксимаб ведотин способен преодолеть химиотерапевтическую резистентность, поскольку у пациентов, рефрактерных к многокомпонентной химиотерапии, неизменно экспрессируется антиген CD30, вне зависимости от предшествующего статуса трансплантации.

Дополнительные механизмы воздействия антител, обусловленные их другими свойствами, не могут быть исключены. CD30-направленный механизм действия брентуксимаба ведотина, стабильная экспрессия CD30 у пациентов с классической лимфомой Ходжкина и системной АККЛ, а также терапевтические спектры применения и клинические доказательства эффективности препарата для лечения этих двух CD30-положительных опухолей, даже после нескольких предшествующих линий терапии, являются биологическим обоснованием использования этого препарата у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина и системной АККЛ с и без предшествующей аутологичной трансплантации стволовых клеток.

Инструкция

Приготовление инфузионного раствора

Общие меры предосторожности

Во время использования препарата необходимо соблюдать асептические условия.

Инструкция по приготовлению восстановленного раствора

1. Содержимое одного флакона для одноразового применения необходимо растворить в 10,5 мл стерильной воды для инъекций, чтобы получить раствор объемом 11 мл (включая растворенные твердые частицы) с конечной концентрацией брентуксимаба ведотина 5 мг/мл. Направить струю по стенке флакона. Не направлять струю непосредственно на лиофилизированную массу или порошок.
2. Осторожно повернуть флакон для облегчения растворения. Не встряхивать.
3. Восстановленный во флаконе раствор должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным. Конечный показатель pH должен быть равен 6,6.
4. Восстановленный раствор необходимо осмотреть на предмет отсутствия посторонних механических включений и/или изменения окраски. В случае обнаружения посторонних механических включений и/или изменения окраски раствор необходимо уничтожить.

Инструкция по приготовлению раствора для введения

Необходимое количество восстановленного раствора препарата следует извлечь из флакона(ов) и добавить в инфузионный пакет минимальным объемом 100 мл, содержащий раствор натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9%), чтобы получить конечную концентрацию препарата, равную 0,4–1,8 мг/мл. Восстановленный раствор также может быть разбавлен с помощью 5% раствора глюкозы для инъекций или раствора Рингера лактата для инъекций.

Аккуратно перевернуть пакет для перемешивания раствора препарата. Не встряхивать.

Не допускается добавлять другие лекарственные препараты к приготовленному инфузионному раствору или в/в инфузионной системе. Инфузионную систему необходимо промыть раствором натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9%) или с помощью 5% раствора глюкозы для инъекций или раствора Рингера лактата для инъекций.

Инфузию препарата проводят сразу после приготовления раствора.

Общее время хранения раствора от момента растворения до получения инфузии пациентом не должно превышать 24 ч при температуре от 2 до 8 °C, т.к. препарат не содержит консерванты.

Способ применения

Рекомендуемую дозу препарата вводят в виде инфузии в течение 30 мин. Инструкции по растворению и разведению перед введением препарата приведены в подразделе Приготовление инфузионного раствора.

Не допускается введение раствора препарата с помощью в/в струйно или болюсно. Раствор препарата следует вводить через отдельный в/в катетер, при этом его нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами. Лечение следует прекратить в случае прогрессирования заболевания или нежелательной токсичности.

Показания к применению

• лечение пациентов с рецидивирующей/рефрактерной CD30+ лимфомой Ходжкина после аутологичной трансплантации стволовых клеток или после минимум двух линий предшествующей терапии, когда аутологичная трансплантация стволовых клеток или комбинированная химиотерапия не рассматриваются как вариант лечения;
• лечение пациентов с CD30+ лимфомой Ходжкина при повышенном риске рецидива или прогрессирования заболевания* после аутологичной трансплантации стволовых клеток;
• лечение пациентов с рецидивирующей/рефрактерной системной анапластической крупноклеточной лимфомой.

*Факторами повышенного риска рецидива или прогрессирования заболевания являются: лимфома Ходжкина, резистентная к первой линии терапии; рецидив или прогрессирование лимфомы Ходжкина в течение 12 мес после окончания первой линии терапии; наличие экстранодального поражения, включая распространение нодальных масс в жизненно важные органы, при рецидиве до аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания к применению

• гиперчувствительность к любому из компонентов препарата;
• совместное применение брентуксимаба ведотина с блеомицином вследствие возникновения легочной токсичности;
• беременность и период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не доказаны).

Беременность и лактация, фертильность, детский возраст

Женщины репродуктивного возраста должны быть предупреждены о необходимости предохранения от беременности при лечении брентуксимабом ведотином и использовать два метода эффективной контрацепции в период применения брентуксимаба ведотина, а также в течение 6 мес после окончания лечения. В случае возникновения беременности во время лечения брентуксимабом ведотином пациентка должна быть проинформирована о потенциальной угрозе для плода.

Данные, касающиеся применения брентуксимаба ведотина у беременных женщин, отсутствуют. Применение препарата в период беременности противопоказано.

Нет данных в отношении экскреции препарата или его метаболитов вместе с грудным молоком. Риск для младенца не может быть исключен. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Мужская фертильность. Неизвестно, оказывает ли использование препарата влияние на сперматогенез человека. В ходе доклинических исследований была выявлена тестикулярная токсичность, которая может повлечь изменение мужской фертильности. Установлено наличие анеугенных эффектов у ММАЕ. Мужчинам, планирующим лечение брентуксимабом ведотином, рекомендуется перед началом терапии сдать на хранение образцы спермы. Мужчинам, проходящим лечение брентуксимабом ведотином, а также в течение 6 мес после введения последней дозы препарата рекомендуется использовать подходящий метод барьерной контрацепции и не рекомендуется планировать зачатие ребенка.

Побочные действия

Нежелательные реакции на препарат упорядочены по системно-органному классу и согласуются с терминами предпочтительного употребления (в соответствии с MedDRA). Внутри категории системно-органного класса реакции распределены по частоте встречаемости согласно следующей схеме: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть рассчитана на основе имеющихся данных).

Нежелательные реакции, зарегистрированные после применения препарата

а Термины предпочтительного употребления, зарегистрированные в классе «Инфекционные и паразитарные заболевания», включают сепсис/септический шок, инфекцию верхних дыхательных путей, опоясывающий лишай и пневмонию.

б Некоторые из перечисленных нежелательных реакций привели к летальному исходу.

в Терминами предпочтительного употребления, связанными с классом «Инфузионные реакции», являются головная боль, кожная сыпь, боль в спине, рвота, озноб, тошнота, одышка, зуд и кашель.

Выборочное описание нежелательных реакций

Нейтропения привела к задержке следующих инфузий у 14 и 22% пациентов, участвовавших в исследованиях II и III фаз, соответственно.

При лечении брентуксимабом ведотином может развиться тяжелая и пролонгированная (>1 нед) нейтропения, и это может увеличить риск тяжелых инфекций. В исследованиях II фазы средняя продолжительность нейтропении 3-й или 4-й степени тяжести была ограничена (1 нед ), у 2% пациентов наблюдалась нейтропения 4-й степени тяжести, продолжавшаяся >7 дней. Менее чем у половины пациентов II фазы нейтропения 3-й или 4-й степени тяжести была причиной временного развития инфекции, большинство пациентов с ассоциированными инфекциями имели нейтропению 1-й или 2-й степени тяжести.

У пациентов, участвовавших в исследованиях III фазы, нейтропения 3-й степени тяжести была отмечена у 22% пациентов, получавших лечение брентуксимабом ведотином, а нейтропения 4-й степени тяжести — у 7% пациентов этой же группы. Ни одному из пациентов не потребовалось снижение дозы или прерывание лечения.

У пациентов, участвовавших в исследованиях III фазы, серьезные инфекции были отмечены у 9% пациентов, получавших лечение брентуксимабом ведотином. При этом в данной группе не было случаев бактериемии, сепсиса или септического шока. Периферическая сенсорная нейропатия приводила к задержке следующей инфузии у 13 и 16% пациентов исследований II и III фаз соответственно. Кроме того, периферическая моторная нейропатия и инфекция верхних дыхательных путей привели к задержке следующей инфузии у 6% пациентов в исследовании III фазы.

Периферическая сенсорная нейропатия приводила к снижению дозы у 9 и 22% пациентов исследований II и III фаз соответственно. Кроме того, периферическая моторная нейропатия также привела к снижению дозы у 6% пациентов в исследовании III фазы. 90 и 68% пациентов исследований II и III фазы соответственно продолжали получать рекомендуемую дозу, равную 1,8 мг/кг.

В исследованиях II фазы среди пациентов с периферической нейропатией средняя продолжительность наблюдения от окончания лечения до проведения последней оценки составила приблизительно 48,9 нед. На момент проведения последней оценки у 83% из 89 пациентов с периферической нейропатией было отмечено исчезновение или облегчение симптомов периферической нейропатии. Средняя продолжительность периода от начала до разрешения или облегчения симптомов для всех нежелательных реакций составила 16 нед (диапазон 0,3–106,6 нед).

Среди пациентов исследования III фазы, отметивших развитие периферической нейропатии, медиана наблюдения после окончания лечения и до последней оценки состояния составила около 98 нед. Во время последней оценки у 85% пациентов, отметивших развитие периферической нейропатии в группе брентуксимаба ведотина, наступило исчезновение или улучшение симптомов периферической нейропатии. В целом, медиана времени до разрешения или улучшения периферической нейропатии в группе брентуксимаба ведотина составила 23,4 нед (от 0,1 до 138,3 нед). У 11 и 15% пациентов в исследованиях II и III фазы соответственно были зарегистрированы инфузионные реакции. Как в исследованиях II фазы, так и в исследованиях III фазы нежелательные явления, чаще всего ассоциированные с инфузионными реакциями, были легкой или средней степени тяжести (1-й или 2-й степени). Они включали головную боль, кожную сыпь, боль в спине, рвоту, озноб, тошноту, одышку, кожный зуд и кашель.

Были зарегистрированы случаи развития анафилаксии.

Симптомы анафилаксии, помимо прочих, могут включать: крапивницу, ангионевротический отек, гипотензию и бронхоспазм.

Были зарегистрированы случаи развития фебрильной нейтропении. Фебрильная нейтропения 5-й степени тяжести наблюдалась у пациента, включенного в I фазу исследования с увеличением дозы, после однократной дозы 3,6 мг/кг брентуксимаба ведотина.

Иммуногенность

В двух исследованиях II фазы у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина или системной АККЛ определяли антитела к брентуксимабу ведотину каждые 3 нед, используя для этого чувствительный электрохемилюминесцентный иммуноанализ. Также в исследовании III фазы участвовали пациенты с лимфомой Ходжкина и повышенным риском рецидива или прогрессирования после аутологичной трансплантации стволовых клеток. Приблизительно у 7% пациентов, участвовавших в исследованиях II фазы и 6% пациентов, участвовавших в исследованиях III фазы, было выявлено наличие устойчивых антител к брентуксимабу ведотину (АТА). У 2 пациентов, участвовавших в исследованиях II фазы, и 2 пациентов, участвовавших в исследованиях III фазы, наблюдались нежелательные реакции, относящиеся к инфузионным, которые стали причиной прекращения лечения.

Появление антител к брентуксимабу ведотину не коррелировало с клинически значимым снижением сывороточных уровней брентуксимаба ведотина, и не приводило к снижению эффективности брентуксимаба ведотина. Появление антител к брентуксимабу ведотину необязательно приводило к развитию инфузионных реакций. Частота развития инфузионных реакций была выше в группе постоянно АТА-положительных пациентов (30%), по сравнению с группой временно АТА-положительных пациентов (12%) и группой пациентов, у которых АТА никогда не определялись (7%).

Повторное лечение

Повторное лечение брентуксимабом ведотином было назначено 21 пациенту с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина и 8 пациентам с рецидивирующей системной АККЛ.

Среднее количество курсов было равно 7 (от 2 до 37 курсов). Типы и степень выраженности нежелательных реакций соответствовали наблюдаемой в комбинированных исследованиях II фазы за исключением периферической моторной нейропатии, частота которой была выше (28% по сравнению с 9% в исследованиях II фазы), чаще — 1-й или 2-й степени. Также у пациентов чаще отмечалась артралгия, анемия 3-й степени и боль в спине по сравнению с пациентами исследований II фазы.

Пациент должен быть проинформирован о необходимости сообщить врачу обо всех случаях нежелательных реакций, в т.ч. не перечисленных в данном описании.

Взаимодействие с лекарственными средствами и другими веществами

Взаимодействие с ЛС, метаболизируемыми при участии CYP3A4 (ингибиторы/индукторы CYP3A4)

В результате совместного применения брентуксимаба ведотина и кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A4 и P-gp, наблюдалось увеличение концентрации антимикротубулинового агента MMAE приблизительно на 73%, при этом уровень брентуксимаба ведотина в плазме не изменялся. Таким образом, применение брентуксимаба ведотина вместе с сильными ингибиторами CYP3A4 и P-gp может привести к увеличению частоты развития нейтропении.

В результате совместного применения брентуксимаба ведотина и рифампицина, сильного индуктора CYP3A4, уровень брентуксимаба ведотина в плазме не менялся. Хотя объем фармакокинетических данных ограничен, совместное введение рифампицина, по-видимому, снижает плазменные концентрации тех метаболитов ММАЕ, содержание которых можно определить.

Комбинированное применение мидазолама, являющегося субстратом CYP3A4, и брентуксимаба ведотина не изменяло метаболизм мидазолама. Таким образом, не предполагается, что брентуксимаб ведотин будет изменять концентрацию лекарственных веществ, метаболизируемых ферментами CYP3A4.

Способ применения и дозы

В/в, в виде инфузий.

Препарат следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Перед каждым введением дозы должен проводиться клинический анализ крови. Пациенты должны находиться под строгим наблюдением во время и после инфузии.

Дозировка

Рекомендуемая доза составляет 1,8 мг/кг в виде в/в инфузии в течение 30 мин каждые 3 нед.

Если масса тела пациента превышает 100 кг, при расчете дозы следует использовать значение массы 100 кг.

Рекомендуемая начальная доза для повторного лечения пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой Ходжкина или системной АККЛ, при предыдущем ответе на терапию брентуксимабом ведотином, составляет 1,8 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 мин каждые 3 нед. Лечение также можно начать с последней переносимой дозы.

Тяжелая почечная недостаточность

Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью рекомендуемая начальная доза составляет 1,2 мг/кг, вводится в/в в виде инфузии в течение 30 мин каждые 3 нед. Пациенты с почечной недостаточностью должны находиться под строгим наблюдением.

Печеночная недостаточность

Для пациентов с печеночной недостаточностью рекомендуемая начальная доза составляет 1,2 мг/кг, вводится в/в в виде инфузии в течение 30 мин каждые 3 нед. Пациенты с печеночной недостаточностью должны находиться под строгим наблюдением.

Продолжительность терапии

При достижении стабильного состояния или положительной динамике заболевания пациент c рецидивирующей/рефрактерной лимфомой Ходжкина или системной АККЛ должен пройти как минимум 8, но не более 16 циклов лечения (приблизительно 1 год).

У пациентов с лимфомой Ходжкина при повышенном риске рецидива или прогрессирования заболевания после аутологичной трансплантации стволовых клеток применение брентуксимаба ведотина следует начинать после восстановления от аутологичной трансплантации стволовых клеток на основании клинической оценки. Такие пациенты должны пройти до 16 курсов терапии.

Расчет дозы

Вычисление общего объема (мл) раствора препарата для дальнейшего разведения. Доза препарата (мг/кг) × масса тела пациента (кг)/концентрация восстановленного во флаконе раствора (5 мг/мл) = общая доза препарата (мл) для дальнейшего разведения.

Вычисление требуемого количества флаконов препарата. Общая доза препарата (мл) для введения/общий объем в одном флаконе (10 мл/флакон) = требуемое количество флаконов препарата.

Примеры вычислений для пациентов с массой тела от 60 до 120 кг. Использована рекомендуемая доза препарата 1,8 мг/кг

а В случае сниженной дозы в расчетах используют значение 1,2 мг/кг.

б Для разведения в 150 мл раствора и введения методом в/в инфузии в течение 30 мин каждые 3 нед.

в Если масса тела пациента превышает 100 кг, при расчете дозы следует использовать значение массы 100 кг.

г Максимальная рекомендуемая доза составляет 180 мг.

Корректировка доз

Нейтропения. Если в процессе лечения обнаруживается нейтропения, для ее контроля следует увеличить интервалы между дозами.

Рекомендации по дозированию при нейтропении

а Классификация основана на «Общей терминологии критериев нежелательных реакций» CTCAE) в. 3.0 Национального Онкологического Института (NCI).

б При развитии лимфопении 3-й и 4-й степени тяжести пациенты могут продолжать лечение без изменений.

Периферическая нейропатия. При возникновении или усугублении периферической сенсорной или моторной нейропатии в период лечения необходимо следовать следующим рекомендациям по дозированию.

Рекомендации по дозированию при впервые выявленной или прогрессирующей сенсорной или моторной нейропатии

Пожилые пациенты. Безопасность и эффективность применения препарата у пожилых пациентов (65 лет и старше) не были установлены. Данные отсутствуют.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата у детей младше 18 лет не были установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

Не существует известного антидота для нейтрализации последствий передозировки брентуксимабом ведотином. В случае передозировки пациент должен быть помещен под строгое наблюдение для выявления нежелательных реакций, в частности нейтропении, наряду с этим должно быть проведено симптоматическое лечение.

Меры предосторожности и особые указания

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, может произойти реактивация вируса Джона Каннингема (JC-вируса), приводящая к развитию ПМЛ и смерти. Случаи развития ПМЛ были зарегистрированы у пациентов, проходящих указанное лечение после нескольких предшествующих химиотерапевтических схем. Синдром ПМЛ — это редкое демиелинизирующее заболевание ЦНС, возникающее в результате реактивации латентного JC-вируса, часто заканчивается летальным исходом. Пациенты должны находиться под строгим наблюдением для выявления возникновения или усугубления неврологических, когнитивных или поведенческих признаков или симптомов, которые могут быть предвестниками ПМЛ. В случае подозрения на ПМЛ назначение брентуксимаба ведотина должно быть приостановлено. Рекомендуемая схема определения ПМЛ включает консультацию невролога, МРТ головного мозга с контрастом на основе гадолиния и анализ спинномозговой жидкости на присутствие ДНК JC-вируса методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) или биопсию головного мозга при симптомах наличия JC-вируса. Отрицательный результат ПЦР не исключает ПМЛ. Дальнейшее наблюдение и оценка являются обоснованными, если альтернативный диагноз не был установлен. Лечение брентуксимабом ведотином должно быть полностью прекращено в случае подтверждения диагноза ПМЛ.

Врач должен быть особенно внимателен к симптомам, предполагающим развитие ПМЛ, которые пациент может не заметить (например когнитивные, неврологические или психические симптомы).

Панкреатит

У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы случаи острого панкреатита, в т.ч. с летальными исходами.

Пациенты должны находиться под строгим наблюдением для выявления впервые появившейся или усиливающейся боли в области живота, которая может быть признаком острого панкреатита. Обследование больного может включать медицинский осмотр, лабораторный анализ на сывороточную амилазу и сывороточную липазу и визуализацию органов брюшной полости с помощью УЗИ или других подходящих методов диагностики. В случае подозрения на острый панкреатит назначение брентуксимаба ведотина должно быть приостановлено. Лечение брентуксимабом ведотином должно быть полностью прекращено в случае подтверждения диагноза острого панкреатита.

Легочная токсичность

У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, наблюдались случаи легочной токсичности, включая пневмонит, интерстициальную болезнь легких, а также ОРДСВ, в некоторых случаях с летальным исходом. Хотя не было установлено взаимосвязи легочной токсичности с брентуксимабом ведотином, риск развития данной нежелательной реакции по причине применения брентуксимаба ведотина исключать нельзя. При выявлении или усугублении легочных симптомов (например кашель, диспноэ), необходимо провести соответствующую диагностическую оценку и лечение пациентов. Необходимо решить вопрос о продолжении терапии брентуксимабом ведотином с момента обследования пациента до симптоматического улучшения состояния.

Тяжелые и оппортунистические инфекции

У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы тяжелые и оппортунистические инфекции, такие как пневмония, стафилококковая бактериемия, опоясывающий лишай, кандидозный стоматит, сепсис/септический шок (в т.ч. с летальными исходами). Для выявления возможных тяжелых и оппортунистических инфекций пациенты должны находиться под строгим наблюдением в период лечения.

Инфузионные реакции

У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы инфузионные реакции, в т.ч. анафилактические.

Пациенты должны находиться под строгим наблюдением во время и после инфузии.

При развитии анафилактической реакции введение брентуксимаба ведотина должно быть немедленно остановлено, а дальнейшее лечение данным препаратом прекращено. Должны быть приняты соответствующие терапевтические меры для купирования реакции.

При развитии инфузионных реакций введение препарата должно быть немедленно прекращено и приняты необходимые терапевтические меры для купирования реакций. После разрешения симптомов инфузия может быть продолжена с меньшей скоростью. Пациентам, у которых ранее наблюдались инфузионные реакции, перед введением препарата рекомендуется принять предупредительные меры. Премедикация может включать парацетамол, антигистаминное средство или кортикостероид.

Инфузионные реакции чаще встречаются и наиболее выражены у пациентов с антителами к брентуксимабу ведотину.

Синдром лизиса опухоли

У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, был зарегистрирован синдром лизиса опухоли. Пациенты со стремительно пролиферирующей опухолью и большой массой опухоли имеют повышенный риск развития синдрома лизиса опухоли. Эти пациенты должны находиться под строгим контролем, их лечение должно проводиться в соответствии с оптимальными методами медицинской практики. Лечение синдрома лизиса опухоли включает активное восполнение жидкости в организме, контроль функции почек, коррекцию нарушений электролитного баланса, антигиперурикемическую терапию, а также симптоматическую терапию.

Периферическая нейропатия

Лечение брентуксимабом ведотином может вызвать развитие периферической нейропатии, сенсорной и моторной. Периферическая нейропатия, вызванная введением брентуксимаба ведотина, как правило, является эффектом кумулятивного воздействия этого лекарственного препарата, и в большинстве случаев обратима. В ходе клинических исследований у большинства пациентов наблюдалось облегчение симптомов периферической нейропатии.

У пациентов, участвовавших в базовом исследовании II фазы (SG035-0003 и SG035-0004), частота предшествующей периферической нейропатии составляла 24%. Лечение по поводу развившейся нейропатии получили 56% пациентов. На момент проведения последней оценки у большинства пациентов (83%) наблюдалось облегчение симптомов периферической нейропатии.

Среди пациентов, у которых была зарегистрирована периферическая нейропатия, лечение было остановлено у 17%, доза была снижена у 13%, введение следующей дозы было задержано у 21% пациентов.

Частота предсуществующей периферической нейропатии у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной лимфомой Ходжкина или системной АККЛ, получавших лечение брентуксимабом ведотином, составляла 48%. Лечение по поводу развившейся нейропатии получили 69% пациентов. На момент проведения последней оценки у большинства пациентов (80%) наблюдалось облегчение симптомов периферической нейропатии. Среди пациентов, у которых была зарегистрирована периферическая нейропатия, лечение было остановлено у 21%, доза была снижена у 34%. В исследовании III фазы на момент последней оценки у большинства пациентов, получавших лечение брентуксимабом ведотином (85%), отмечалось улучшение или исчезновение симптомов периферической нейропатии. У пациентов, отметивших развитие периферической нейропатии, прекращение терапии брентуксимабом ведотином имело место у 23% пациентов, о снижении дозы сообщалось у 29% пациентов, а задержка очередной инфузии имела место у 22% пациентов.

Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления симптомов нейропатии, например гипестезии, гиперестезии, парестезии, дискомфорта, ощущения жжения, нейропатической боли или слабости. В случае развития или усугубления симптомов периферической нейропатии может потребоваться задержка или корректировка дозы препарата вплоть до прекращения лечения.

Гематологическая токсичность

При лечении брентуксимабом ведотином может развиться анемия 3-й или 4-й степени, тромбоцитопения и пролонгированная (≥1 нед) нейтропения 3-й или 4-й степени. У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, была зарегистрирована фебрильная нейтропения. Клинический анализ крови должен проводиться перед каждым введением препарата. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков лихорадки. В случае развития нейтропении 3-й или 4-й степени, необходимо изменить дозу препарата вплоть до прекращения лечения.

Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз

У пациентов, проходящих лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы случаи развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, в т.ч. с летальными исходами. В случае развития синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза лечение брентуксимабом ведотином должно быть остановлено, а также должны быть приняты соответствующие терапевтические меры.

Осложнения со стороны ЖКТ

У пациентов, получавших лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы осложнения со стороны ЖКТ, такие как кишечная непроходимость, энтероколит, нейтропенический колит, эрозия, язва, перфорация и кровотечение, в некоторых случаях с летальным исходом. При появлении новых или ухудшении ранее наблюдавшихся симптомов со стороны ЖКТ необходимо провести немедленное диагностическое обследование и начать адекватную терапию.

Гепатотоксичность

У пациентов, получавших лечение брентуксимабом ведотином, были зарегистрированы проявления гепатотоксичности в виде изолированного повышения уровней АЛТ и АСТ. Также зарегистрированы серьезные случаи развития гепатотоксичности, в т.ч. с летальным исходом.

Наличие заболеваний печени в анамнезе, сопутствующие заболевания и совместный прием лекарственных препаратов могут повышать риск развития гепатотоксичности. Функция печени должна быть оценена у пациентов перед началом терапии и регулярно контролироваться в течение всего времени проведения терапии брентуксимабом ведотином. При наличии у пациента признаков гепатотоксичности необходимо отложить терапию брентуксимабом ведотином, изменить дозу препарата или прекратить терапию.

Гипергликемия

Гипергликемия была зарегистрирована в клинических исследованиях у пациентов с увеличенным ИМТ, как с наличием, так и отсутствием сахарного диабета в анамнезе. Вне зависимости от анамнеза, уровень сывороточной глюкозы должен контролироваться у всех пациентов с зарегистрированным случаем развития гипергликемии. Таким пациентам должно быть назначено соответствующее противодиабетическое средство.

Почечная и печеночная недостаточность

Опыт применения препарата у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью ограничен. Имеющиеся данные показали, что клиренс MMAE может быть нарушен при тяжелой степени почечной недостаточности, печеночной недостаточности, а также при низких концентрациях сывороточного альбумина.

Содержание натрия в качестве вспомогательного вещества

Препарат содержит не более 2,1 ммоль (или 47 мг) натрия в одной дозе. Пациентам, соблюдающим контролируемую натриевую диету, следует принять это во внимание.

Для одноразового использования

Перед использованием внимательно ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению.

Остатки неиспользованного препарата и медицинские отходы должны быть утилизированы в соответствии с национальными требованиями.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Препарат может оказывать незначительное воздействие на способность управления транспортными средствами и использования различных механизмов вследствие возможности развития побочных реакций, приведенных в настоящей инструкции по применению.

Условия хранения

Условия отпуска из аптек

По рецепту